Die FDA hat Esketamin als Hoffnungsträger bei schweren Depressionen sehr rasch zugelassen – nun kommt Kritik von Experten

Während einige Experten intranasales Esketamin (Spravato®, Janssen) als „Game Changer“ für Therapie-resistente Depressionen (TRD) begrüßt haben, sind andere besorgt über die schnelle Zulassung des Medikaments durch die US Food and Drug Administration (FDA).

In einem Leitartikel, der kürzlich in Lancet Psychiatry veröffentlicht worden ist, äußert Dr. Erick H. Turner Bedenken hinsichtlich der Esketamin-Wirksamkeit und der FDA-Zulassung ^[1]. Turner ist Mitglied einer der FDA-Beratungsausschüsse, die die Zulassung von Spravato® empfohlen haben.

Er schreibt, dass das Medikament eigentlich nicht die Standardkriterien der FDA für eine Zulassung erfülle und es zu wenig Evidenz für die Sicherheit und Wirksamkeit der Substanz gebe: Es lägen lediglich Daten aus 3 kurzzeitigen Phase-3-Studien und einer Auslass-Studie vor, so Turner.

Der Psychiater an der Oregon Health and Science University in Portland konstatiert zudem, dass nur eine der 3 Studien, die zur Zulassung des Medikaments geführt haben, überhaupt positive Ergebnisse gezeigt habe.

„Nur eine einzige Kurzzeit-Studie als ausreichend zu akzeptieren, das ist schon ein historischer Bruch des bisherigen Procederes und stellt einen Präzedenzfall dar“, sagte Turner gegenüber Medscape.

Am 12. Februar 2019, zum Abschluss der gemeinsamen Sitzung des Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee und des Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, hatte Esketamin die Zulassungsempfehlung erhalten und war am 5. März 2019 von der FDA zugelassen worden (wie Medscape berichtete).

Turner hat seine Bedenken in dem Artikel in Lancet Psychiatry dargelegt. So stellt er unter anderem fest, dass die Studien, die als Grundlage für die Zulassung des Medikaments dienten, die „Therapie-resistente Depression“ als ein Versagen von 2 beliebigen Antidepressiva definiert hatten – eine Definition, die er für „etwas nachlässig“ hält.

„FDA hätte Medikament nicht genehmigen sollen“

Ein weiterer Experte, Prof. Dr. Glen Spielmans, Psychologe an der Metropolitan State University in Saint Paul, Minnesota, stimmt dem zu: Die Patienten in den Esketamin-Studien seien „nicht gerade sehr behandlungsresistent“ gewesen.

„Basierend auf der Evidenz, die im Antrag des Unternehmens Janssen aufgeführt ist, hätte die FDA das Medikament nicht genehmigen sollen“, sagte Spielmans, der zur Wirkung von Antidepressiva forscht, gegenüber Medscape. Die Tatsache, dass Esketamin in nur einer der Kurzzeitstudien dem Placebo statistisch signifikant überlegen war, sei „wenig beeindruckend“, so Spielmans.

Die FDA habe „die Messlatte“ für die Zulassung beim Esketamin „sehr niedrig gelegt“, fügt er hinzu. „Ich unterstütze nicht die Idee, eine Behandlung mit ungenügender Wirksamkeit zu genehmigen, nur weil andere Medikamente für Therapie-resistente Depressionen nicht sehr gut anschlagen und Esketamin einen anderen Wirkmechanismus hat“, sagte Spielmans.

Turner ergänzte, dass es eine weit verbreitete (aber oft falsche) Annahme sei, ein „bahnbrechendes“ Medikament mit neuartigem Wirkmechanismus sei effektiver als zugelassene Alternativen – ein Phänomen, das er als „Breakthrough Bias“ bezeichnet: denn die Wirkung des innovativen Medikaments werde überbewertet und deshalb verzerrt wahrgenommen. „Wenn ihnen die gleichen Daten für ein SSRI vorlegen würden, würden sie fragen: ‚Und was ist daran gut?‘“

Esketamin als Injektionsanästhetikum und als Nasenspray

Esketamin ist das S-Enantiomer von Ketamin. Es weist auch analgetische Eigenschaften auf, die auf einer Blockade der NMDA(N-Metyl-D-Aspartat)-Rezeptoren beruhen. NMDA-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamat-Rezeptoren und kommen vor allem im ZNS vor.

Der Wirkstoff ist in den USA seit März 2019 als Nasenspray zur Behandlung therapieresistenter Depressionen zugelassen. Im Oktober 2019 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA ebenfalls eine Zulassungsempfehlung ausgesprochen (wie Medscape berichtete).

Ketamin ist in den USA zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie durch intravenöse Infusion oder intramuskuläre Injektion zugelassen. Es ist in dieser Zubereitungsform nicht indiziert für schwere depressive Erkrankungen (MDD), einschließlich Therapie-resistenten Depressionen, obwohl es häufig off-label für diese Indikation verwendet wird.

Tatsächlich, wie bereits von Medscape Medical News und auch von Medscape Deutschland berichtet, verbreitet sich in einigen Kliniken in den USA die Gabe von Ketamin als Infusionslösung zur Behandlung von Depressionen rasch; Behandlungen, die wenig oder gar nicht reguliert sind.

Nicht gedeckter Bedarf bei Senioren?

In seinem bei der FDA eingereichten Dokument informierte Janssen über mehrere Studien, darunter 3 doppelblinde, kontrollierte Phase-3-Studien über 28 Tage, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin bewertet wurde. Esketamin wurde dabei parallel zu einem neu eingeführten oralen Antidepressivum verabreicht.

Eine dieser Studien wurde ausschließlich bei Patienten ab 65 Jahren durchgeführt, 2 bei Erwachsenen unter 65 Jahren; eine davon war eine Studie mit fester Dosis, die andere eine Studie mit flexibler Dosis. Eine weitere Studie war eine doppelblinde randomisierte Auslass-Studie.

Das Unternehmen Janssen lobte das Studienergebnis in einer Pressemitteilung: „Bei Patienten mit Therapie-resistenter Depression zeigte sich Evidenz dafür, dass Esketamin-Nasenspray in Kombination mit einem neu eingeführten oralen Antidepressivum eine statistisch signifikante, klinisch aussagekräftige, schnelle und nachhaltige Verbesserung der depressiven Symptome in dieser schwer zu behandelnden Bevölkerung lieferte.“ Außerdem hob Janssen die „erhebliche Notwendigkeit“ hervor, innovative Behandlungen für diese ältere Bevölkerung zu entwickeln.

Bei der Verteidigung der schnellen Zulassung von Esketamin durch die FDA wandte Prof. Dr. Gerard Sanacora, Psychiater und Direktor des Yale Depression Research Program in New Haven, Connecticut, jedoch ein, dass es sehr schwierig sei, Patienten zu finden, die die vollen – und strengen – Kriterien für das für diese Studien erforderliche Therapieversagen erfüllen.

Darüber hinaus verwies er auf Evidenz, dass Patienten mit 3 oder mehr vorangegangenen Therapien, die nicht angeschlagen hatten, tatsächlich ein besseres Ansprechen auf ein Antidepressivum plus Esketamin im Vergleich zu einem Antidepressivum plus Placebo zeigen.

Die Teilnehmer an den Studien, die von den FDA-Beratungsausschüssen für die Esketamin-Zulassung bewertet wurden, mussten keine gescheiterte Psychotherapie aufweisen – was Turner ebenfalls Anlass zu Bedenken gibt, weil das die „reale Welt“ von Patienten mit TRD nicht widerspiegele.

Turner betonte, dass die einzige Studie mit älteren Patienten nicht zu einem signifikanten Ergebnis geführt habe, so dass die Wirksamkeit des Medikaments in dieser „wichtigen demografischen“ Gruppe nicht nachgewiesen sei.

Spiel mit falschen Karten

Sowohl Turner als auch Spielmans haben sich auch mit der randomisierten Auslass-Studie des Unternehmens auseinandergesetzt. Obwohl diese Studie positiv war, „kompensiert sie meiner Meinung nach nicht das Fehlen einer zweiten positiven Kurzzeitstudie“, sagte Turner.

Er erklärte, dass diese Studie nur Patienten einschloss, die ursprünglich in einer Kurzzeitstudie mit Esketamin behandelt wurden und die darüber eine stabile Remission erreicht hatten; Patienten, die auf Esketamin nicht ansprachen, wurden im Wesentlichen „aussortiert“. Das, sagte Turner, ergab dann eine Kohorte, bei der es statistisch wahrscheinlicher war, auf das Medikament anzusprechen.

„Man testete dabei, ob das Medikament innerhalb einer Teilmenge bekannter Esketamin-Responder wirkt“, sagte Turner. „So kann man mit falschen Karten das Spiel natürlich auch gewinnen. Das ist wie eine Umfrage über die Popularität unseres Präsidenten innerhalb einer Stichprobe von Leuten, von denen du weißt, dass sie bereits 2016 für ihn gestimmt haben.“

In dieser Auslass-Studie gab es einen schnelleren Rückfall in die Depression unter Placebo als unter Esketamin (innerhalb von 2 bis 4 Wochen im Vergleich zu dem typischen einen Monat oder länger).

Spielmans stellte diesen schnellen Rückfall bei Patienten infrage, die auf Placebo umgestellt wurden. „Depressionen sollten nicht so schnell zurückkehren, nachdem eine erfolgreiche Behandlung beendet worden ist“, sagte er.

Esketamin „wirkt nicht subtil“, fügte Spielmans hinzu. „Es hat charakteristische Eigenschaften. Zum Beispiel verursacht es ein hohes Maß an Sedierung und Dissoziation. Die Leute werden es bemerken, wenn sie aufhören, es zu nehmen, was die Verblindung der Studie praktisch beseitigt.“

Es sei „lächerlich“, eine solche Auslass-Studie als Evidenz für die Wirksamkeit von Esketamin zu zählen, sagte Spielmans.

Die Placebo-Gruppe wies in einem teilnehmenden Zentrum in der Auslass-Studie eine 100%ige Rückfallrate auf, die das Gesamtergebnis bestimmte, sagte Turner. Würde man diesen Ausreißer entfernen, würden sich die Ergebnisse von signifikant zu unbedeutend ändern.

Spielmans äußerte ähnliche Bedenken: „Wenn ein Ausreißer, insbesondere ein Standort außerhalb der USA, die Ergebnisse bestimmt, dann wirft das Fragen nach der Stabilität der Gesamtergebnisse auf.“

„Umgekehrte Rosinenpickerei“

Sanacora stellt jedoch fest, dass die FDA keinen Grund gefunden habe, die Daten des Standorts mit der 100%igen Rückfallrate auszuschließen.

„Wenn wir anfangen, Ausreißer aus den Analysen auszuschließen, dann sollten wir sicherstellen, dass wir dies in beide Richtungen tun. Das selektive Weglassen von Daten aus dieser Studie ist eine Form der umgekehrten Rosinenpickerei“, sagte Sanacora.

Eine Sensitivitätsanalyse „mit den vollständigen Patientendaten, die zeigt, wie das Studienergebnis durch diesen Standort wirklich verändert wird“, wäre „sehr interessant“, fügte er hinzu.

Eine weitere Sorge Turners war, dass in einer der Esketamin-Studien nur etwa 10% der Patienten, die das Medikament erhalten hatten, ein schnelles klinisches Ansprechen erzielten. In einer anderen war die Reaktion auf Esketamin noch geringer (8%) und – verglichen mit der Placebo-Reaktion (5%) – unbedeutend, sagte er.

Sanacora räumte ein, dass die Ansprechraten offenbar niedriger waren als in anderen Studien zu sehr frühen Zeitpunkten. Allerdings könnten ganz bestimmte Faktoren, die mit diesen „ganz besonderen Phase-3-Studien“ zusammenhängen, dazu beigetragen haben.

„Die Teilnehmer durchliefen alle gleichzeitig Veränderungen in ihrer Begleitmedikation. Sie alle wurden auch darauf aufmerksam gemacht, dass es sich um eine laufende Studie mit häufigen Dosierungsänderungen handele, was die Erwartungen dramatisch beeinflusst“, sagte Sanacora.

Er bemerkt, dass es „sehr schwierig“ sei, in verschiedenen Studien aufgrund methodischer Unterschiede Direktvergleiche zur Geschwindigkeit des Ansprechens zu machen.

Esketamin nicht effektiver als preiswertere Alternativen?

„Wir sollten auch bedenken, dass die Phase-3-Studien an Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren einen ziemlich stetigen Rückgang von ca. 8 MADRS- Punkten (Montgomery-Åsberg Depression-Rating-Skala) an Tag 2 zeigten. Das ist nicht sehr unterschiedlich zur Gesamtveränderung (im Vergleich zum Ausgangswert), die sich nach mehreren Wochen Behandlung unter anderen zugelassenen Antidepressiva gezeigt hat“, erklärte Sanacora.

Turner schreibt, Esketamin scheine nicht effektiver zu sein als seine preiswerteren Alternativen. Eine Metaanalyse unter Verwendung der primären Outcome-Ergebnisse der 3 Esketamin-Studien „ergibt eine standardisierte mittlere Differenz von 0,28 (95% Konfidenzintervall 0,11-0,44)“, heißt es in seinem Artikel.

Dies sei ähnlich wie die Kombination von Olanzapin-Fluoxetin – das einzige andere von der FDA für Therapie-resistente Depression zugelassene Medikament – und weniger als die standardisierten mittleren Unterschiede von Aripiprazol und Quetiapin, den beiden von der FDA zugelassenen Medikamenten zur ergänzenden Behandlung von Depressionen.

Zugang zu Esketamin in den USA kompliziert

Der Listenpreis für Esketamin liegt bei 600 bis fast 900 US-Dollar. Patienten, die mit diesem Medikament beginnen, müssen im ersten Monat 2-mal pro Woche eine Dosis erhalten, d.h. im ersten Monat könnte die Anwendung bis zu 6.800 US-Dollar kosten. Nach 4 Wochen muss Esketamin dann 2-mal monatlich nasal verabreicht werden. Die Krankenversicherer „haben im Moment wirklich Probleme mit der Deckung“, sagte Turner.

Der Zugang zum Medikament sei in den USA zudem etwas kompliziert: Für ambulante Patienten sei es notwendig, zu einem „zertifizierten“ Arzt zu gehen, um entsprechend behandelt zu werden. Und die Patienten müssen 2 Stunden lang nach der Verabreichung noch beim Arzt überwacht werden. Das Medikament wird auch nicht direkt an Patienten abgegeben.

Gemäß den Risikobewertungsstrategien der FDA müssen Patienten, denen Esketamin verschrieben wurde, sich in ein Register eintragen lassen, um die damit verbundenen Risiken des Medikaments besser erfassen zu können.

Laut CHMP-Empfehlung vom 17. Oktober 2019 lautet die zugelassene Indikation für Esketamin in Europa: „Spravato® ist – in Kombination mit SSRI oder SNRI – indiziert bei Erwachsenen mit behandlungsresistenten schweren Depressionen, die in einer aktuellen moderaten bis schweren Episode auf mindestens zwei unterschiedliche antidepressive Therapien nicht angesprochen haben.“

Derzeit „gibt es keine guten Belege dafür, dass Esketamin die bisherigen Alternativen übertrifft“, resümiert Spielmans, Hauptautor eines systematischen Review relevanter Studien mit atypischen Antipsychotika, die für TRD weit verbreitet sind. „Ich bin kein großer Fan“ des weit verbreiteten Einsatzes von atypischen Antipsychotika bei Depressionen, „aber ich sehe keinen Beweis dafür, dass Esketamin eine bessere Alternative ist“, ergänzt er.

Psychotherapie, die sicherer sei als Antipsychotika oder Esketamin, solle als eine praktikable Behandlungsoption betrachtet werden, sagte Spielmans.

Seine Bedenken, die er im Leitartikel dargelegt hat, fasst Turner zusammen: „Kliniker und Patienten sollten ihre Erwartungen an das Esketamin-Nasenspray herunterschrauben.“

Eine wirklich „einzigartige Option“

Im Gegensatz dazu glaubt Sanacora, dass Esketamin „eine wirklich einzigartige Option“ für Therapie-resistente Depressionen darstelle. Er fügt hinzu, dass es „entscheidend ist, die Gesamtheit der verfügbaren Daten bei der Formulierung von Entscheidungen über die Behandlungsrisiken und den erwarteten Nutzen zu untersuchen“. Seiner Ansicht nach haben die Beratungsausschüsse der FDA genau das getan, als sie entschieden, Esketamin zu genehmigen.

Angesichts des bisher relativ begrenzten Einsatzes des neuen Medikaments bestätigte Sanacora jedoch, dass „es immer noch einen echten Bedarf an zusätzlichen hochwertigen Daten gibt, die unvoreingenommen gesammelt und analysiert werden müssen, um die Verwendung dieses Medikaments weiter zu steuern“.

Dieser Artikel wurde von Ute Eppinger aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Medscape Nachrichten © 2019 

Diesen Artikel so zitieren: Die FDA hat Esketamin als Hoffnungsträger bei schweren Depressionen sehr rasch zugelassen – nun kommt Kritik von Experten - Medscape - 16. Dez 2019.