MEINUNG

Neuro-Talk: Parkinson-Spezial für eine bessere Therapie – die neuesten Studien im Überblick

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Interessenkonflikte

10. Februar 2020

Monothematischer Überblick: 5 Studien zu Parkinson – erklärt von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener: Über die Rolle des Mikrobioms, der Gene, Betablockern und sublingualer Apomorphin-Gabe.

Transkript des Videos von Prof. Dr. Hans-Christoph Diener:

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

ich bin Christoph Diener von der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen.

Dem Feedback zu unseren Videos war zu entnehmen, dass eher Videos zu einem Thema gewünscht werden als eine Aufzählung von neuen Studien zu unterschiedlichen Erkrankungen. Deswegen präsentiere ich Ihnen heute 5 Studien zur Parkinson-Erkrankung.

Beta-Rezeptoren und Parkinson-Krankheit

Als erstes stelle ich Ihnen eine Übersichtsarbeit aus Lancet Neurology vor, in der es um den Zusammenhang von Beta-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten mit dem Risiko für eine Parkinson-Erkrankung geht [1].

Sie wissen alle, dass wir Betablocker zur Behandlung von Hypertonien und Tachykardien verwenden und Beta-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung des Asthma bronchiale.

Ein Aufsehen erregende skandinavische Studie aus dem letzten Jahr zeigte einen möglichen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für eine Parkinson-Erkrankung von Menschen, die Propranolol einnehmen. Und ein reduziertes Risiko für Patienten, die ihr Asthma bronchiale mit Beta-Agonisten behandeln.

In der Folgezeit sind dann 5 weitere epidemiologische Studien durchgeführt worden, die diesen Zusammenhang nicht erhärten konnten.

Was ist also die mögliche Erklärung? Bei diesem Phänomen, das man „reverse causation“ nennt, spielen demnach andere Faktoren eine Rolle.

So ist vorstellbar, dass Patienten mit beginnendem Parkinson-Syndrom und Tremor einen Betablocker zur Therapie des Tremors erhalten.

Umgekehrt weiß man, dass Asthmamedikamente vermehrt bei Patienten eingesetzt werden, die rauchen. Rauchen ist ein Faktor, der vor der Parkinson-Krankheit schützt.

Selbst wenn man das ernst nehmen würde, würde es bedeuten, dass man 10.000 Patienten für 5 Jahre mit Propranolol behandeln müsste, um einen weiteren Fall einer Parkinson-Erkrankung zu bekommen. Damit zeigt sich, dass Nutzen und Risiko in keinem Verhältnis stehen.

Mikrobiom und neurologische Erkrankungen

Die zweite Übersichtsarbeit in Lancet Neurology beschäftigt sich mit dem Mikrobiom bei neurologischen Erkrankungen und unter anderem auch bei der Parkinson-Krankheit [2].

Sie wissen, dass wir mehr Bakterien im Darm haben, als wir Zellen im ganzen Körper besitzen. Und man weiß auch, dass Alpha-Synuclein sich sowohl in Nervenfasern der Mukosa und der Submukosa und dort auch in Nervenganglien befindet.

Man weiß auch, dass Alpha-Synuclein, das pathogene Agens bei der Parkinson-Krankheit, über den Nervus vagus in das Gehirn transportiert werden kann. Dazu passt auch, dass Verstopfung eines der Frühsymptome der Parkinson-Krankheit ist.

Darüber hinaus gibt es Daten, die gezeigt haben, dass Patienten, die früher zur Behandlung von Magen- und Darmulzera vagotomiert worden waren, ein signifikant niedrigeres Risiko haben, später an einem Morbus Parkinson zu erkranken.

Ein anderer interessanter Befund: Überträgt man Mikrobiom aus dem Darm von Patienten mit Parkinson-Krankheit auf Tiere, entwickeln diese motorische Defizite und Zeichen einer Neuroinflammation, also zwei pathogenetische Faktoren der Parkinson-Erkrankung.

Neue Daten zur Genetik

In Lancet Neurology wurde eine große Studie publiziert, die bei über 37.000 Parkinson-Patienten und 1,4 Mio. Kontrollpersonen eine Genanalyse gemacht hat. Zusätzlich wurden 18.000 Personen untersucht, bei denen in der Familie eine Parkinson-Erkrankung besteht.

Die Kollegen haben 7,8 Mio. SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) analysiert und dabei 90 unabhängige signifikante Risikosignale in 78 genomischen Regionen identifiziert.

Mit diesen Analysen wären etwa 16 bis 36% des vererbbaren Risikos der Parkinson-Krankheit erklärt. Diese Genveränderungen korrelierten mit einem reduzierten Volumen des Gehirns in der Kernspintomographie, mit Rauchen – einem potenziellen Schutzfaktor – und dem Level der Schulbildung.

Spannende neue Therapieansätze

Die aufregendste Arbeit stammt aus Nature Medicine [4]. Diese Kollegen haben Patienten untersucht, die vor dem 50. Lebensjahr eine Parkinson-Krankheit entwickelt haben und bei denen keiner der bekannten Gendefekte vorlag. Sie haben aus Fibroblasten dieser Patienten pluripotente Stammzellen gezüchtet, diese in Zellkulturen eingebracht und darin dopaminerge Neuronen gezüchtet, also sozusagen Miniaturgehirne dieser Parkinson-Patienten.

In diesen Zellen wurde eine erhöhte Konzentration von Alpha-Synuclein und phosphorylierter Proteinkinase Cα gefunden. Damit konnten nicht nur potenzielle Mechanismen für die Parkinson-Erkrankung bei diesen Patienten identifiziert werden, die Kollegen konnten damit auch neue Therapieansätze untersuchen.

Einer dieser Therapieansätze war ein Phorbolester wie PEP005. In diesen Zellkulturen hat PEP005 Alpha-Synuclein reduziert. Dies gelang auch in Tierexperimenten. Ob das nun tatsächlich ein Therapieansatz bei der juvenilen Parkinson-Erkrankung sein wird, ist natürlich noch unklar.

Apomorphin sublingual

Die letzte Studie in Lancet Neurology beschäftigt sich mit einer neuen Applikationsform von Apomorphin [5]. Apomorphin wird bislang mit Hilfe einer Pumpe bei Patienten mit schweren Off-Phasen eingesetzt.

Nun wurde eine sublinguale Applikationsform von Apomorphin entwickelt. In eine randomisierte doppelblinde Studie wurden 109 Patienten eingeschlossen. Zunächst wurde die Konzentration – gemessen an Wirksamkeit und Nebenwirkungen – in einem offenen Design titriert. Dann wurden die Patienten ücgottber 12 Wochen behandelt, wenn sie eine schwere Off-Phase hatten. Die Studie wurde im Krankenhaus durchgeführt.

Verglichen wurde die Einschränkung der Beweglichkeit vor und 30 Minuten nach der Einnahme von sublingualem Apomorphin. Es gab keine große Überraschung: Apomorphin war hochsignifikant besser wirksam als Plazebo.

Allerdings hat ein Drittel der Patienten in der Verumgruppe wegen oropharyngealer Nebenwirkungen die Studie abgebrochen. Weitere typische Nebenwirkungen von Apomorphin waren Übelkeit, Müdigkeit und Schwindel.

Das wäre natürlich eine sehr viel bequemere Applikationsform für Patienten mit Parkinson-Krankheit und schweren Off-Phasen als die subkutane Gabe. Weiterhin ist unbekannt, wie dieses Medikament langfristig wirkt und welche Nebenwirkungen es dann möglicherweise hat.

Liebe Kolleginnen und Kollegen, meine Damen und Herren, dies waren 5 spannende Studien zur Parkinson-Krankheit aus den letzten 2 Monaten.

Ich bin Christoph Diener von der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen in Essen und bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.

 

Referenzen

  1. Hopfner F, et al. Lancet Neurol. 2020, online publiziert am 27. Januar 2020 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30400-4.

  2. Cryan JF, et al. Lancet Neurol. 2020;19:179–94, https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30356-4.

  3. Nalls MA, et al. Lancet Neurol. 2019;18:1091-1102. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30320-5.

  4. Laperle AH, et al. Nat Med. 2020, online publiziert am 27. Januar 2020, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1.

  5. Olanow CW, et al. Lancet Neurol. 2020;19:135-44. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30396-5.

 

Kommentar

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