Fäkaler Mikrobiota-Transfer: Tödlicher Ausgang durch Übertragung von ESBL-E. coli – unterschätzen wir das Risiko?

Ricki Lewis

Interessenkonflikte

2. Dezember 2019

Zwei Patienten, die in klinischen Studien einen fäkalen Mikrobiota-Transfer (FMT, Stuhltransplantation) erhalten hatten, erkrankten an ESBL-E.-coli-Bakteriämie (Extended-spectrum-β-Laktamasen). Einer der beiden Patienten starb, berichteten Dr. Zachariah DeFilipp und seine Kollegen im New England Journal of Medicine  [1].

Mehr als 10.000 Patienten in den USA erhalten Stuhltransplantation

Beim FMT wird etwas Stuhl eines gesunden Menschen auf den Darm eines Patienten mit Dysbiose übertragen (Ungleichgewicht der Darmflora, verändertes Mikrobiom). Über 10.000 Patienten erhalten in den USA jährlich eine FMT zur Behandlung von Clostridioides-difficile-Infektionen (ehem. Clostridium difficile). Und in über 300 klinischen Studien wird die Anwendung bei anderen Dysbiosen erforscht.

Die erste verbürgte FMT-Anwendung fand im 4. Jahrhundert in China statt. Der Arzt Ge Hong setzte sie zur Behandlung von Durchfall und Lebensmittelvergiftungen ein. Zu verschiedenen Zeiten und an verschiedenen Orten wurde Kot als „gelbe Suppe“ an Mensch und Tier (vor allem Rinder) abgegeben. Im Zweiten Weltkrieg sollen deutsche Soldaten Kamelkot zur Behandlung von bakteriellen Durchfallerkrankungen aufgegossen haben.

Im Jahr 2018 aktualisierten die Infectious Diseases Society of America und die Society for Healthcare Epidemiology of America die Leitlinien für die klinische Praxis aus dem Jahr 2010, um FMT als Behandlungsmöglichkeit bei einer neuen C.-difficile-Infektion bei Erwachsenen aufzunehmen.

 
Wenn ein FMT erfolgreich ist, gleichen sich die metagenomischen antimikrobiellen Resistenzgene des Empfängers denen des Spenders an. Dr. Zachariah DeFilipp und Kollegen
 

Im Jahr 2013 verfügte die FDA, dass Ärzte bei rezidivierender oder refraktärer C.-difficile-Infektion FMT anbieten dürfen, ohne die Standardprozeduren für neue Medikamente durchlaufen zu müssen. In den Medien gab es immer wieder Berichte über Do-it-yourself-FMT-Anwendungen.

In den klinischen Studien, die zur FDA-Zulassung führten, fanden sich keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen oder eine Übertragung von Infektionen. In 4 Fällen war es jedoch nach FMT zu einer Bakteriämie mit Gram-negativen Keimen gekommen. Diese Fälle traten im Zusammenhang mit einer beatmungsassoziierten Lungenentzündung, einer Crohn-Krankheit, einem toxischen Megakolon und einer Aspirationspneumonie auf.

E.-coli-Bakteriämie bei 2 Patienten nach FMT

In der neuen Studie nutzten DeFilipp vom Massachusetts General Hospital in Boston und sein Team einen genomischen Ansatz, um 2 Patienten mit FMT-assoziierter E.-coli-Bakteriämie mit demselben Spender zu verbinden.

Die oral in Kapselform verabreichte FMT wurde im November 2018 hergestellt und eingefroren. Das war vor der Änderung der Vorschriften im Januar 2019, nach denen Spender-Stuhl jetzt einem Screening auf ESBL-produzierende Organismen, Noroviren und humane T-lymphotrope Viren unterzogen werden muss. Die FDA verlangte keine erneute Prüfung von bereits eingelagerten Materialien.

Der 1. Patient war ein 69-jähriger Mann, der infolge einer Hepatitis-C-Infektion eine Leberzirrhose entwickelt hatte. Der Patient hatte an einer Open-label-Studie mit FMT bei refraktärer hepatischer Enzephalopathie teilgenommen. Er entwickelte 17 Tage, nachdem er über 3 Wochen 15 Pillen eingenommen hatte, Fieber und Husten. Die Symptome wuchsen sich zu einer Lungenentzündung aus. Nachdem der E.-coli-Nachweis erbracht worden war, wurden die Antibiotika des Patienten auf Meropenem umgestellt. Der Patient erholte sich, und eine nachfolgende Stuhlprobe war negativ.

 
Trotz einiger scheinbar harmloser, wenn auch unangenehmer Aspekte … birgt der FMT doch auch ein Infektionsrisiko, das ernst genommen werden muss. Dr. Martin J. Blaser
 

Dem 2. Patienten erging es schlechter: Der 73-jährige Mann mit einem therapiebedingten myelodysplastischen Syndrom erhielt vor und nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation von einem nicht übereinstimmenden HLA-Spender einen oralen FMT. Ziel war es, eine Graft-versus-Host-Reaktion zu verhindern, wegen der der Patient am Tag vor der Transplantation auch prophylaktisch Cefpodoxim erhalten hatte.

Die Symptome einer Infektion setzten 5 Tage nach der Transplantation ein. Die Neutrophilenzahl des Mannes sank, und man behandelte ihn mit dem Cephalosporin Cefepim. Er wurde beatmungspflichtig und starb 2 Tage später an einer Sepsis.

Auch andere Patienten erhielten vom selben Spender Stuhl

Beide Männer hatten gefrorene FMT-Kapseln aus derselben Charge und vom selben Spender erhalten, dessen Fäkalien eine ähnliche, aber nicht identische Liste von bakteriellen Antibiotika-Resistenzgenen aufwies wie das Blut der Patienten. Vor dem Transfer befanden sich in keinem der Patientenstühle ESBL-Keime.

Die Untersucher sequenzierten das gesamte Genom und verglichen Einzelnukleotid-Polymorphismus-Marker (SNP, single nucleotide polymorphism) der E. coli im Blut der Patienten mit denen aus dem Spenderstuhl.

Von diesem Spender hatten 22 Patienten Stuhl erhalten – 6 der Empfänger nahmen an einer der beiden klinischen Studien teil, 16 nicht. Die Untersucher analysierten die Stuhlproben auf verschiedene Weise:

  • Die Prä-FMT-Stuhlproben von Patienten, die wie die beiden beschriebenen Patienten an einer der beiden klinischen Studien teilgenommen hatten, zeigten keinerlei Wachstum von ESBL-Keimen.

  • Von 12 Patienten wurden nach der FMT die Stuhlproben untersucht. Bei 5 dieser Proben konnte ein Wachstum von ESBL-Keimen nachgewiesen werden.

  • 7 Patienten wurden einem FMT unterzogen, um eine rezidivierende oder refraktäre C.-difficile-Infektion zu behandeln. Bei Stuhlproben von 4 dieser Patienten konnten ESBL-Mikroben angezüchtet werden.

Die Untersucher wiesen darauf hin, dass der eingebrachte Stuhl das Arsenal der Antibiotika-Resistenzgene im Mikrobiom der Empfänger gesenkt haben könnte, weil gesunde Menschen in der Regel weniger davon haben und Menschen mit C.-difficile-Keimen im Mikrobiom tendenziell mehr davon aufweisen.

„Wenn ein FMT erfolgreich ist, gleichen sich die metagenomischen antimikrobiellen Resistenzgene des Empfängers denen des Spenders an. Die Zahl der positiven Tests ist unserer Meinung nach unerwartet hoch und kommt wahrscheinlich durch eine Übertragung über FMT zustande“, folgern die Autoren.

FDA schlug Alarm

Als die Meldungen über die unerwünschten Ereignisse bei der FDA eingingen, stoppte die Behörde die klinischen Studien und schlug auf ihrer Website Alarm. Zudem forderte sie ein zusätzliches Screening von Stuhlmaterial, das in klinischen Studien eingesetzt werden soll.

Beide Patienten hatten ein erhöhtes Bakteriämierisiko, da ihre Zustände zu einer Beeinträchtigung der intestinalen Permeabilität führten, schrieben die Untersucher. Selbst das eigene Mikrobiom eines Patienten kann hämatogene Infektionen über den Weg durch die Darmschleimhaut auslösen.

Ein weiterer Grund für eine erhöhte Vulnerabilität der Patienten könnte die versehentliche Selektion resistenter Mikroorganismen durch die Antibiotikaprophylaxe kurz vor der Transplantation sein.

Infektionsrisiko bisher unterschätzt?

Die Untersucher deuteten auch an, dass das Infektionsrisiko in früheren Studien möglicherweise unterschätzt wurde, da die Standardverfahren für einen Vergleich der Antibiotika-Resistenzen (Antibiogramm oder Puls-Feld-Gelelektrophorese) vielleicht nicht zuverlässig genug waren, um genaue Übereinstimmungen zwischen dem Spenderstuhl und dem Blut der Empfänger zu erkennen. Dies ist mithilfe der Genomsequenzierung hingegen möglich.

So kommen die Autoren der Studie zu dem Schluss, dass Ärzte und Patienten die Risiken und den Nutzen eines FMT sorgfältig abwägen müssen. „Trotz einiger scheinbar harmloser, wenn auch unangenehmer Aspekte und der Möglichkeit, die Maßnahme zu Hause selbst durchzuführen, birgt der FMT doch auch ein Infektionsrisiko, das ernst genommen werden muss“, schreibt Dr. Martin J. Blaser von der Rutgers University, New Brunswick in New Jersey, in einem Editorial zu der Studie [2].

 
Die Wissenschaftler müssen ermitteln, welche der zahllosen Bestandteile einen heilenden Effekt haben. Die schädlichen Faktoren machen sich von selbst bemerkbar. Dr. Martin J. Blaser
 

Um dieses Risiko zu minimieren, müsste für ein besseres Matching zwischen Empfänger und Spender gesorgt werden. Die Darreichungsform sollte zudem besser definiert sein, statt einfach Kapseln zu bepacken, die dann für alle gleich hilfreich sein sollen. Fäzes beherbergt eine komplexe Mischung aus Bakterien, Protozoen, Pilzen, Viren, Zytokinen und Metaboliten. „Die Wissenschaftler müssen ermitteln, welche der zahllosen Bestandteile einen heilenden Effekt haben. Die schädlichen Faktoren machen sich von selbst bemerkbar“, schreibt Blaser.

4-stufiges Auswahlverfahren der Spender

In einem Brief an die Herausgeber, der in der gleichen Ausgabe der Zeitschrift veröffentlicht wurde, bewertet ein Team um Dr. Zain Kassam von Finch Therapeutics, Somerville, Massachusetts, und Dr. Nancy Dubois von OpenBiome, Cambridge, Massachusetts, den Auswahlprozess der Spender [3].

 
Diese Erfahrung zeigt noch einmal, dass es schwierig ist, gesunde und ausreichend kontrollierte Spender zu finden. Dr. Zain Kassam und Kollegen
 

Zwischen 2014 und 2018 waren von 15.317 Spenderkandidaten für OpenBiome nur 386 (3%) nach einem 4-stufigen Auswahlverfahren als qualifiziert eingestuft worden. OpenBiome ist eine Stuhlbank in Cambridge, Massachusetts.

  • Die 1. Stufe dieses Auswahlprozesses wird als Online-Prescreening durchgeführt. Damit werden Raucher, Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) über 30 und Personen, die nicht regelmäßig spenden können, ausgeschlossen.

  • Die 2. Stufe beinhaltet eine 200 Punkte umfassende klinische Bewertung und ein persönliches Interview, durch das Personen mit Mikrobiom-bedingten Erkrankungen (gastrointestinal, metabolisch, autoimmun, atopisch, allergisch, neurologisch und psychiatrisch) ebenfalls ausgeschlossen werden.

  • In der 3. Stufe werden Nasenabstriche und Stuhluntersuchungen zur Bestimmung wichtiger Antibiotika-resistenter Keime vorgenommen.

  • Die 4. Stufe schließlich ist die Serologie.

Das Fazit der Autoren lautet: „Diese Erfahrung zeigt noch einmal, dass es schwierig ist, gesunde und ausreichend kontrollierte Spender zu finden.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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