Rheuma: Mehr Krebs und mehr Infektionen durch Zytokin-Inhibitoren? Experte warnt vor gefährlicher Verallgemeinerung

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

12. November 2019

Eine neue Metaanalyse könnte Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, denen Zytokin-Inhibitoren verordnet werden, stark verunsichern. Denn unter solchen Pharmakotherapien scheint das gepoolte Risiko für schwerwiegende Infektionen (Odds Ratio: 1,97), opportunistische Infektionen (OR: 2,35) und Krebserkrankungen (OR: 1,52) im Vergleich mit Placebo deutlich erhöht zu sein. Zu diesen Ergebnissen kommen zumindest Dr. Jawad Bilal von der Abteilung von Rheumatologie, Abteilung für Medizin, University of Arizona, in Tucson, USA, und seine Kollegen in JAMA Network Open [1].

Mangelnde Differenzierung

„Ich finde die Arbeit von ihrer Aussage her gefährlich, weil suggeriert wird, alle Zytokin-Inhibitoren hätten den gleichen Effekt“, sagt Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops im Gespräch mit Medscape. Er ist Leiter der Rheumaeinheit am Klinikum der Universität München und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. „Mich haben sogar schon Patienten auf die Veröffentlichung und auf vermeintliche Risiken ihrer Therapie angesprochen.“

 
Ich finde die Arbeit von ihrer Aussage her gefährlich, weil suggeriert wird, alle Zytokin-Inhibitoren hätten den gleichen Effekt. Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops
 

Zur Studie selbst kommentiert der Experte: „Hier werden unterschiedliche Daten zusammengefasst, aus denen sich kein valides, relevantes Ergebnis ableiten lässt.“ Zytokine hätten im Körper bekanntlich ganz verschiedene Aufgaben, nämlich nicht nur die Aktivierung, sondern auch die Hemmung von Entzündungsreaktionen. „Jetzt zu sagen, die Blockade von Zytokinen hätte bestimmte Effekte, ist vom Grundtenor her fragwürdig.“

Hinzu komme die stark schwankende Beobachtungsdauer der eingeschlossenen Studien im Bereich weniger Wochen, einiger Monate bis mehrerer Jahre, was allein schon zu Verzerrungen führe.

„Für Inhibitoren inflammatorischer Zytokine ist bekannt, dass es ein erhöhtes Risiko für Basaliome gibt. Das wissen wir schon seit vielen Jahren“, ergänzt Schulze-Koops. TNF-Inhibitoren stünden mit einem erhöhten Tuberkulose-Infektionsrisiko, und IL-6-Inhibitoren mit geringfügig mehr Darmperforationen in Verbindung.

Ob man onkologische Patienten, die Autoimmunreaktionen hätten, mit Zytokin-Inhibitioren behandeln könne, lasse sich aufgrund zu weniger Daten derzeit nicht abschließend beantworten. Viel spreche dafür, dass die Therapie möglich sei.

Der Experte rät zur umfassenden Betrachtung: „Bei Autoimmunerkrankungen ist das Krebsrisiko ohnehin um den Faktor 2 erhöht – dies können wir mit entzündungshemmenden Therapien sogar reduzieren. Und andere Wirkstoffe, etwa Glukokortikoide, führen per se zu mehr Infektionen als die hier diskutierten Wirkstoffe. Sie stellen unter diesem Gesichtspunkt keine Alternative dar.“

Sein Fazit: „Ich finde es absolut notwendig, sich mit der Thematik auseinanderzusetzen. Es ist aber gefährlich, ohne weitere Differenzierung Patienten eine Gefährdungssituation zu suggerieren.“

Metaanalyse mit rund 29.000 Patienten

Wie Bilal und Kollegen berichten, seien in den letzten Jahren etliche Zytokin-Antagonisten, die auch als Interleukin(IL)-Antagonisten bezeichnet werden, zur Therapie verschiedener Entzündungserkrankungen zugelassen worden. Dazu zählen IL-1-Inhibitoren (z.B. Anakinra, Rilonacept, Canakinumab), IL-6-Inhibitoren (z.B. Tocilizumab, Sarilumab), IL-12/23-Inhibitoren (z.B. Ustekinumab) und IL-17-Inhibitoren (z.B. Ixekizumab, Secukinumab).

„Obwohl die therapeutische Wirksamkeit dieser Biologika durch klinische Studien, systematische Überprüfungen und Metaanalysen gut belegt ist, gibt es nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil dieser Wirkstoffe“, schreiben Bilal und seine Koautoren. Deshalb haben sie die wissenschaftliche Literatur gesichtet.

 
Zu sagen, die Blockade von Zytokinen hätte bestimmte Effekte, ist vom Grundtenor her fragwürdig. Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops
 

Bei der Datenbanksuche fanden die Autoren insgesamt 2.341 Veröffentlichungen, darunter auch 74 randomisierte klinische Studien mit 29.214 Patienten. Tocilizumab wurde in 18 Studien untersucht, Secukinumab in 15, Anakinra in 8, Ixekizumab in 6, Rilonacept in 6, Sarilumab in 4, Sirukumab in 4, Ustekinumab in 4, Brodalumab in 3, Guselkumab in 2, Clazakizumab in 2, Canakinumab und Olokizumab in je 1 Studie.

Es gab 35 Studien für die rheumatoide Arthritis, 12 für die Psoriasis-Arthritis, 9 für die ankylosierende Spondylitis, 5 für die Gicht, 5 für die juvenile idiopathische Arthritis, 2 für die Riesenzellarteriitis, 2 für den systemischen Lupus erythematodes, 1 für das primäre Sjögren-Syndrom, 1 für die systemische Sklerose, 1 für das familiäre Mittelmeerfieber und 1 für die Arthrose.

Infektionsrisiko erhöht

In 69 Studien wurden Daten zu schwerwiegenden Infektionen bei rheumatischen Erkrankungen erfasst. Die mediane Dauer lag bei 24 Wochen. Insgesamt wurden 24.236 Patienten in die Analyse einbezogen, davon 17.177 in den Behandlungsarmen und 7.059 in den Placebo-Armen.

Es gab 486 unerwünschte Ereignisse in den Behandlungsarmen und 96 Ereignisse in den Placebo-Armen. In gepoolten Analysen hatten Patienten, die IL-Hemmer erhielten, ein signifikant höheres Risiko für schwerwiegende Infektionen als Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden (OR: 1,97).

Insgesamt 14 Studien berichteten über die Inzidenz opportunistischer Infektionen. Die mediane Dauer lag bei 54 Wochen. Diese Studien umfassten 9.998 Patienten (7.153 in den Behandlungsgruppen und 2.845 in den Placebogruppen).

Es gab 43 Ereignisse in den Behandlungsgruppen und 5 Ereignisse in den Placebogruppen: Orale Candidiasis (23), Herpes zoster (9), Candidiasis des Ösophagus (4), nicht näher bezeichnete Candidiasis (1), Infektionen mit dem Mycobacterium tuberculosis (2), atypische mycobakterielle Infektionen (2), Histoplasmose (1) und sonstige (6).

Die gepoolte Analyse zeigte ein signifikant erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen unter IL-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo (OR: 2,35).

Krebsrisiko erhöht

45 Studien mit insgesamt 21.065 Patienten untersuchten die Inzidenz und Art von Krebs bei rheumatischen Erkrankungen unter IL-Inhibitoren. Die mediane Dauer lag bei 28 Wochen. Die Autoren fanden Daten über 15.244 Patienten in Verum- sowie 5.821 in Placebo-Armen.

 
Obwohl die therapeutische Wirksamkeit dieser Biologika … gut belegt ist, gibt es nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil dieser Wirkstoffe. Dr. Jawad Bilal und Kollegen
 

Insgesamt traten 141 neue maligne Erkrankungen in den Behandlungsgruppen und 28 in den Kontrollgruppen auf. Hier ergab die gepoolte Analyse ein signifikant erhöhtes Krebsrisiko mit IL-Inhibitoren gegenüber Placebo (OR: 1,52).

Stärken und Schwächen aus Sicht der Autoren

Im Artikel erwähnen Bilal und seine Koautoren die Größe der Kohorten und die robuste statistische Methodik als Stärken. Dem stehen mehrere Schwächen gegenüber: Die Forscher gehen davon aus, dass das Risiko für Infektionen oder Krebs während der gesamten Behandlungsdauer konstant ist. Allerdings deuten Studien über andere Wirkstoffklassen (TNF-Inhibitoren) darauf hin, dass es in den ersten 90 Tagen besonders häufig zu Infektionen kommt. Solche Daten gibt es zu IL-Inhibitoren aber nicht und deshalb können die Forscher hier keine zeitlichen Aussagen treffen.

Darüber hinaus berücksichtigten die Autoren nicht das mit niedrigen oder hohen Dosierungen verbundene unterschiedliche Risiko. Hinzu kommt: Patienten erhalten in der klinischen Praxis oft weitere immunsuppressive Medikamente wie Kortison. Mögliche Effekte dieser Ko-Medikationen konnten mangels Daten nicht berücksichtigt werden.

Und die kurze Dauer der Nachuntersuchung in den ausgewerteten Studien reicht möglicherweise nicht aus, um das tatsächliche Krebsrisiko zu ermitteln.
 

Kommentar

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