Studie enthüllt: In der FDA-Datenbank sind Todesfälle nach Klappenersatz falsch zugeordnet worden

Batya Swift Yasgur

Interessenkonflikte

11. November 2019

Eine Datenbank der US-amerikanischen Food and Drug Association (FDA) sammelt Todesfälle, Nebenwirkungen und Komplikationen im Zusammenhang mit kathetergestützten Klappeneingriffen. Doch laut einer neuen Studie sind vor allem Todesfälle oft nicht als solche deklariert worden, was ein verfälschtes Bild der tatsächlichen Komplikationsraten erzeugt.

So wurden 17,5% der Todesfälle im Zusammenhang mit der Transkatheter-Aortenklappe Sapien 3 (Edwards Lifesciences) und 24,7% beim MitraClip-Verfahren (Abbott Vascular) in der MAUDE-Datenbank (Manufacturer and User Facility Device Experience) der FDA fälschlich unter der Rubrik „Verletzung“ (injury) oder unter „Funktionsstörung“ (disfunction) erfasst.

 
Die Todesfälle stehen oft mit einer produktbedingten Läsion oder Dysfunktion in Zusammenhang, obwohl man dies natürlich nicht automatisch annehmen kann. Doch wenn es zu einem Todesfall kommt, sollte die Meldung auch entsprechend lauten. Dr. Rita F. Redberg
 

„Wir stellten fest, dass eine signifikante Zahl von Todesfällen im Zusammenhang mit diesen hochriskanten implantierbaren kardiologischen Medizinprodukten nicht korrekt klassifiziert worden sind“, sagte Seniorautorin Dr. Rita F. Redberg von der University of California in San Francisco gegenüber Medscape.

„Ärzte oder Patienten, die die MAUDE-Datenbank als Hauptquelle für Daten zu unerwünschten Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit diesen Verfahren und Produkten nutzen, erhalten damit eine falsch-niedrige Zahl von Todesfällen“, so Redberg. „Diese stellen ohnehin nur einen kleinen Teil der tatsächlichen unerwünschten Ereignisse dar, da die meisten Vorkommnisse gar nicht an MAUDE gemeldet werden.“ Die Ergebnisse wurden in JAMA Internal Medicine veröffentlicht [1].

Umständlicher Prozess, schwache Meldequote

Weil die FDA ihre Zulassungen „zunehmend beschleunigt“, würden Anwendungsbeobachtungen in punkto Sicherheit von Medizinprodukten immer wichtiger für die Information von Ärzten und der Öffentlichkeit, schreiben die Autoren. Denn die Zeit für klinische Studien vor Markteinführung werde zunehmend kürzer und es entstehe eine größere Abhängigkeit von Post-Market-Daten als „Hauptinformationsquelle zu unerwünschten Ereignissen und Risiken“.

Jedoch sei der Meldeprozess umständlich, und die Melderaten seien niedrig, stellen sie fest. Und: Nur die Medizingeräte-Hersteller seien verpflichtet, unerwünschte Ereignisse an die FDA zu melden, Ärzte hingegen nicht.

Eine zusätzliche Informationsquelle sind Registerdaten. Doch erhält die FDA nur zusammenfassende Berichte des TVT-Registers (Transcatheter Valve Therapies). „Dabei können bearbeitete Informationen wegfallen und wichtige Daten unentdeckt bleiben“, so die Autoren. Die Registerdaten seien auch nicht öffentlich zugänglich, was ihren Wert limitiere.

 
Die FDA nimmt ihre Verantwortung ernst, die Sicherheit und die Funktion der eingesetzten Stents, Clips, Ballons usw. zu überwachen, um im Bedarfsfall Maßnahmen zu ergreifen und zu gewährleisten, dass Patienten und Ärzte die notwendigen Informationen für fundierte Entscheidungen haben. FDA
 

Die MAUDE-Datenbank ist dagegen frei zugänglich. In ihr gibt es 3 Kategorien für unerwünschte Ereignisse: Dysfunktion, Schädigung oder Tod.

Die Autoren untersuchten für ihre Studie das MAUDE-Klassifizierungssystem mit „Device Events“, einem webbasierten Tool, das nach Überwachungsdaten von Medizinprodukten sucht und „Berichte zu unerwünschten Ereignissen aus MAUDE in ein praktikableres Format umwandelt“.

Besorgniserregende Resultate einer systematischen Auswertung von Berichten

Sie analysierten die Berichte über unerwünschte Ereignisse zu Sapien 3 und MitraClip vom Zeitpunkt der FDA-Zulassung in den Jahren 2013 bzw. 2015 bis 2018.

Mithilfe der Funktion „critical-events thesaurus“ innerhalb von „Device Events“ ließen sich Begriffe identifizieren, die gleichbedeutend mit „Tod“ sind und möglicherweise in Berichten über Ereignisse verwendet wurden, z.B. „expired“ (verschieden), „hospice“ (Hospiz), „comfort care“ (Palliativversorgung), „passed away“ (entschlafen), „died“ (verstorben), „autopsy“ (Autopsie).

Die Autoren untersuchten, ob Todesfälle auch als „Tod“ eingestuft oder ob sie stattdessen unter den Rubriken „Verletzungen“ oder „Dysfunktion“ vermerkt worden waren.

Für Sapien-3-Transkatheter-Herzklappen fanden sie 1.021 „Todesfälle“ und 9.320 Einträge unter „Verletzungen“ oder „Dysfunktion“. Allerdings ging aus 217 (2,3%) dieser Berichte auch hervor, dass die Patienten während oder nach der Implantation gestorben waren.

„Neben der direkten Verwendung des Wortes „gestorben“ wurden am häufigsten die Begriffe „expired“, „passed away“ und „autopsy“ zur Kennzeichnung eines Todesfalls genutzt“, stellen die Autoren fest. „Somit waren 217 von 1.238 (oder 17,5%) falsch klassifizierte Todesfälle.“

Für die MitraClip-Anwendung fanden sie 295 „Todesfälle“ und 5.323 „Verletzungen“ oder „Dysfunktionen“. Hier zeigten 97 (1,8%) der Meldungen unter „Verletzungen“ oder „Dysfunktion“eigentlich einen Todesfall an.

„Begriffe, die sich dort bei den Meldungen von „Verletzungen“ oder „Dysfunktionen“ zur Beschreibung des Todes eines Patienten fanden, waren „expired“, „hospice“ und „passed away“, so die Autoren weiter. „Es waren also 97 falsch als „Verletzung“ oder „Dysfunktion“ klassifizierte Todesfälle von 392 (24,7%).“

Die Ergebnisse seien „beunruhigend“, so Redberg. „Die Todesfälle stehen oft mit einer produktbedingten Läsion oder Dysfunktion in Zusammenhang, obwohl man dies natürlich nicht automatisch annehmen kann. Doch wenn es zu einem Todesfall kommt, sollte die Meldung auch entsprechend lauten“, sagte sie.

Das passive Meldesystem stößt an seine Grenzen

„Die FDA nimmt ihre Verantwortung ernst, die Sicherheit und die Funktion der eingesetzten Stents, Clips, Ballons usw. zu überwachen, um im Bedarfsfall Maßnahmen zu ergreifen und zu gewährleisten, dass Patienten und Ärzte die notwendigen Informationen für fundierte Entscheidungen haben,“ so einer ihrer Sprecher.

Er verwies darauf, dass die Berichte über Medizinprodukte in der MAUDE-Datenbank „nur eines der Instrumente sind, mit denen die FDA die Performance der Medizinprodukte überwacht, potenzielle produktbezogene Sicherheitsprobleme oder -signale erkennt und so deren Nutzen-Risiko-Verhältnis bewertet".

 
Es kann schwierig sein, Zuordnungen zu treffen, wie etwa bei der Frage: Ist ein Patient mit einem Klappenersatz oder an einem Klappenersatz gestorben? Dr. James McCabe
 

Als passives Meldesystem habe MAUDE seine Grenzen, die zu einer „Fehleinstufung der Ereignisse“ führen könnten, räumte der Sprecher ein. Doch man habe auch FDA-Analysten und verlasse sich nicht allein auf die Ereignis-Kategorisierung der eintreffenden Meldungen.

Auch wolle die FDA „ein modernisiertes aktives Monitoring-Systems entwickeln, das für die zukünftige Registrierung von produktbezogenen Alarmsignalen Real-World-Daten nutzt“.

Zudem würden Anstrengungen unternommen, um die „Genauigkeit und Deutlichkeit“ der Meldungen über unerwünschte Ereignisse zu verbessern: etwa die Einhaltung der Meldepflicht durch die Hersteller besser zu überwachen und die Transparenz der Berichte zu Medizinprodukten für die Öffentlichkeit zu steigern.

Abbott Vascular erklärte gegenüber Medscape, das Unternehmen stelle sicher, „dass alle Informationen und Patientenergebnisse in angemessener Weise an die MAUDE-Datenbank gemeldet werden“. Doch spiegele die MAUDE-Datenbank „nicht umfassend die Performance des Produkts“ wider. In der aktuellen Studie würde „mithilfe von MAUDE-Daten Verbindungen zwischen dem Ableben von Patienten und dem MitraClip herstellt, obwohl das Produkt selbst nichts mit deren Tod zu tun hatte“, heißt es weiter.

Die Firma Edwards Lifesciences teilte Medscape mit, dass „in den USA als Voraussetzung für die FDA-Zulassung von Transkatheter-Aortenklappen sowie für deren Kostenerstattung die Daten und das Outcome jedes Patienten, der mit einer Sapien-3-Klappe in den USA behandelt wird, direkt an das TVT-Register gemeldet werden“. Dieses Register wird vom American College of Cardiology (ACC) und von der Society of Thoracic Surgeons (STS) geführt.

Diese unabhängige Registrierungsstelle „verfolgt und überwacht selbst alle TAVR-Patienten und liefert regelmäßig Berichte an die FDA“, so das Unternehmen.

Postmarketing-Daten – eine finanzielle Belastung für Hersteller

Dr. James McCabe, Leiter des Herzkatheterlabors im Medical Center der University of Washington in Seattle, er war nicht an der aktuellen Studie beteiligt, sagte gegenüber Medscape, dass er „von den vorgestellten Ergebnissen nicht wirklich überrascht ist. Sie spiegelten wahrscheinlich wider, wie schwierig es sein kann, Zuordnungen zu treffen, wie etwa bei der Frage: Ist ein Patient mit einem Klappenersatz oder an einem Klappenersatz gestorben?“

Dennoch sei daran erinnert, dass „die fraglichen Produkte nicht nur in mehreren Post-Market-Registern (TVT und MAUDE) bewertet werden, sondern auch in verschiedenen streng randomisierten klinischen Studien untersucht wurden“, fuhr er fort.

„Die randomisierten Daten für beide fraglichen Produkte, insbesondere die TAVI-Technik (Transcatheter Aortic Valve Implantation), sind beispiellos und tragen den größten Teil zu unserem Wissen über die Risiken und Chancen dieser Technik bei.“

Auch er erinnert daran, dass die MAUDE-Meldungen für Ärzte optional sind, aber für die Herstellerfirmen obligatorisch, dies hätten die Studienautoren zu sehr „vernachlässigt“. Und die „Meldungen zum TVT-Register seien vorgeschrieben.“

 
Die FDA verfügt aufgrund ihrer Budgetbegrenzungen und der gesetzten Prioritäten nicht über genügend Personal, um die Meldungen über unerwünschte Ereignisse angemessen zu prüfen und auszuwerten. Dr. Rita F. Redberg
 

Postmarketing-Daten seien dagegen „eine enorme, nicht gegenfinanzierte Belastung für Kliniken und Ärzte“, deren Kosten sich aus den Gebühren, der Infrastruktur für Informationstechnologie „und den Gehältern der zur Bearbeitung abgestellten Mitarbeiter“ errechne“, so McCabe. Anwendungsbeobachtungen seien zwar ein wichtiges Instrument, „doch kann der Mangel an Ressourcen zulasten der Vollständigkeit der Daten gehen“, sagte er.

Laut Redberg verfüge die FDA „aufgrund ihrer Budgetbegrenzungen und der gesetzten Prioritäten nicht über genügend Personal, um die Meldungen über unerwünschte Ereignisse angemessen zu prüfen und auszuwerten“. Und weiter: „Wir sind jedoch der Auffassung, dass dieser Punkt eine hohe Priorität für die Agentur haben sollte, was sich idealerweise auch in den dafür bereitgestellten Mitteln widerspiegeln sollte, da dies für den Schutz der öffentlichen Gesundheit von zentraler Bedeutung ist“, betonte sie.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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