Spektakuläre News für Menschen mit metastasiertem Melanom: „Fifty-Fifty-Chance zu den Langzeit-Überlebenden zu gehören!“

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

5. November 2019

Barcelona – „Bahnbrechend“, „beeindruckend“, „spektakulär“ – es kommt nicht so häufig vor, dass sich alle Experten über Daten so einhellig begeistert zeigen, wie dies bei der Präsentation der CheckMate 067 Studienergebnisse beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 der Fall war [1]. Aber die Botschaft ist einfach so überragend positiv: Jeder 2. Patient mit einem Melanom und Metastasen überlebt mindestens 5 Jahre, wenn er eine kombinierte Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab erhält.

Vor etwas mehr als einem Jahrzehnt noch „unheilbar“

Noch vor etwas mehr als einem Jahrzehnt, so erinnerte sich Studienautor Prof. Dr. James Larkin, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, UK, bei der Präsentation der Ergebnisse in Barcelona „galt das metastasierte Melanom als unheilbar. Sobald es sich ausgebreitet hatte, waren wir mit unserem Latein am Ende und konnten es nicht mehr behandeln. Sobald es sich ausgebreitet hatte, waren wir mit unserem Latein am Ende. Die traditionelle Chemotherapie hat nie wirklich gut funktioniert.“

 
Heute kann ich meinen Patienten sagen, dass Sie zumindest eine ‚Fifty-Fifty-Chance‘ haben, dank einer Immuntherapie zu den Langzeit-Überlebenden zu gehören. Prof. Dr. James Larkin
 

„Heute kann ich meinen Patienten in der Klinik in einer solchen Situation sagen, dass Sie zumindest eine ‚Fifty-Fifty-Chance‘ haben, dank einer Immuntherapie zu den Langzeit-Überlebenden dieser Erkrankung zu gehören“, betont Larkin in einem Medscape-Video-Interview, in dem er die Daten vorstellt. „Nun geht es noch darum, Wege zu finden, wie auch die restlichen 50% profitieren können.“

Prof. Dr. James Larkin

„Im Vergleich zu historischen Daten haben wir einen Riesenschritt vorwärts gemacht”, betont er. „Noch vor zehn Jahren betrug das 5-Jahres-Überleben nur rund fünf Prozent. Mit der Ipilimumab-Monotherapie, die wir nun seit rund zehn Jahren nutzen, konnten wir immerhin etwa 20 Prozent der Patienten zu ‚Langzeit-Überlebenden‘ machen, die übrigen hatten aber immer noch nur Überlebenszeiten von 6 bis 9 Monaten – wie in den Vor-Immuntherapie-Zeiten.“

In der Kombigruppe nach 5 Jahren sind noch 52% der Patienten am Leben

Die 5-Jahres-Analyse von CheckMate 067 ist die bislang längste Nachbeobachtung in einer Studie in der 2 Immun-Checkpoint-Inhibitoren in dieser Indikation kombiniert worden sind. Zeitgleich zur Präsentation sind die Daten im New England Journal of Medicine publiziert worden [2].

In der Phase-3-Studie waren insgesamt 945 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom im Stadium 3 oder 4 zu einem von 3 Behandlungsregimen randomisiert worden:

  • Nivolumab (1 mg/kg KG alle 3 Wochen) plus Ipilimumab (3 mg/kg KG alle 3 Wochen für 4 Dosen);

  • Nivolumab (1 mg/kg KG alle 3 Wochen) plus Placebo oder

  • Ipilimumab (3 mg/kg KG alle 3 Wochen für 4 Dosen, der Standard als die Studie aufgelegt wurde) plus Placebo

Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse erhielten noch 36 Patienten weiterhin die Therapie – 12 in der Nivolumab/Ipilimumab-Gruppe und 24 in der Nivolumab-Gruppe.

Beendet werden konnte die Behandlung bei zu starken Nebenwirkungen, bei Progression der Erkrankung (hier konnte auch weiter behandelt werden, wenn Arzt und Patient das wollten) oder auf Patienten-Wunsch.

Wie nun berichtet, leben nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren immer noch 52% der Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten. Unter Nivolumab allein betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 44% und unter Ipilimumab allein 26%. „Das ist eine großartige Verbesserung gegenüber dem, was wir in der Vergangenheit gesehen haben", betonte Larkin.

 
Beeindruckend ist, dass nicht nur das Gesamtüberleben, sondern auch das progressionsfreie Überleben eine klare Plateau-Entwicklung zeigt. Prof. Dr. Christoffer Gebhardt
 

„Beeindruckend ist, dass nicht nur das Gesamtüberleben, sondern auch das progressionsfreie Überleben eine klare Plateau-Entwicklung zeigt“, ergänzt der deutsche Derma-Onkologe Prof. Dr. Christoffer Gebhardt, Leiter des Haut-Tumorzentrums an der Uniklinik in Hamburg-Eppendorf (UKE) gegenüber Medscape (siehe auch Video): „In der Nivolumab/Ipilimumab Kohorte sind nach 5 Jahren immer noch 36 Prozent der Patienten progressionsfrei.“

Im Detail waren nach 5 Jahren in den verschiedenen Gruppen jeweils 36% (Kombi), 29% (Nivolumab) und 8% (Ipilimumab) der Patienten noch ohne Krankheitsprogression. In der Publikation heißt es dazu: „Das behandlungsfreie Intervall wird in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe zunehmend immer länger und der Prozentsatz der Patienten, die am Leben sind und keine Behandlung erhalten, steigt in den Gruppen ebenfalls.“

Erkauft mit hoher Toxizität – aber trotz Therapieabbruch oft erfolgreich

Gebhardt betont jedoch auch, dass der Erfolg dieser Therapien mit einer hohen Toxizität assoziiert ist. „Wir wissen inzwischen, dass 59 Prozent der Patienten, welche die Nivolumab/Ipilimumab-Kombination bekommen, Nebenwirkungen im Grad 3 und 4 erleben. Dies hat sich auch in dieser Studie bestätigt.“

 
Das Ergebnis für Menschen, die die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, scheint genauso gut zu sein wie bei denjenigen, die nicht abgebrochen haben. Prof. Dr. James Larkin
 

Wie Larkin allerdings bei der Präsentation der Daten berichtete, führte die additive Therapie mit Nivolumab nicht zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten. „Wir wissen, dass die beiden Immuntherapeutika zusammen erhebliche Nebenwirkungen haben können und einige Patienten sogar die Behandlung abbrechen müssen", sagte er. Die gute Nachricht sei jedoch, dass ein solcher Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen nicht unbedingt den Erfolg der Therapie beeinträchtigen müsse.

„Mit anderen Worten, das Ergebnis für Menschen, die die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, scheint genauso gut zu sein wie bei denjenigen, die nicht abgebrochen haben: Es ist ein wichtiger Aspekt bei Immuntherapien, dass man das Immunsystem schon mit einer kurzen Therapie ‚umerziehen‘ kann. Im Gegensatz etwa zur Chemotherapie, die auch vollständig appliziert werden muss, um effektiv zu sein", erläuterte Larkin.

Es fehlen die Biomarker, wer für welche Therapie geeignet ist

Von Nachteil sei derzeit aber noch, dass es bislang keine Biomarker gebe, um vorherzusagen, welche Patienten von der kombinierten Immuntherapie profitieren werden. Die Tumor PD-L1-Expression allein war zumindest nicht prädiktiv für den Therapieerfolg.

Patienten mit BRAF-Mutationen hatten in allen 3 Therapiegruppen etwas bessere Ansprechraten, ebenso solche mit normalen Laktat-Dehydrogenase-Leveln im Vergleich zu Patienten mit erhöhten Spiegeln.    

Denn neben dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und den Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab haben sich beim Melanom auch Therapieansätze mit BRAF- und MEK-Inhibitoren (Dabrafenib plus Trametinib, Vemurafenib plus Cobimetinib und Encorafenib plus Binimetinib) als erfolgreich erwiesen.

Die Autoren verweisen in ihrer Publikation darauf, dass erst kürzlich eine gepoolte Analyse von 2 Phase-3-Studien zur Kombination der BRAF- und MEK-Inhibition mit Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom and BRAF-Mutation vorgestellt worden ist. Danach betrug die mediane Überlebenszeit unter der Kombination 25,9 Monate und das 5-Jahres-Überleben 34%. Vergleichen ließen sich leider die Ergebnisse der unterschiedlichen Studien aber kaum – wegen der unterschiedlichen Studienpopulationen.   

 
Mit dieser langen Nachbeobachtungszeit können wir nun mit ziemlicher Sicherheit sagen, dass die PD-1-basierte Therapie eine Option für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ist, unabhängig vom PD-L1-Status und der BRAF-Mutation.  Dr. Teresa Amaral
 

Dr. Teresa Amaral, Zentrum für Dermato-Onkologie, Eberhard Karls Universität Tübingen, Deutschland, kommentierte die Ergebnisse in Barcelona: „Mit dieser langen Nachbeobachtungszeit können wir nun mit ziemlicher Sicherheit sagen, dass die PD-1-basierte Therapie eine Option für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ist, unabhängig vom PD-L1-Status und der BRAF-Mutation."

Sie verwies auch nochmals darauf, dass die Differenz in den Überlebensraten zwischen den beiden Nivolumab-Armen (Mono- und Kombi) mit jedem Jahr der Nachbeobachtung stetig zugenommen hatte und nun nach über 60 Monaten 8% beträgt. Und dass die 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit BRAF-Mutation nicht schlechter waren als in der Gesamtgruppe (30% mit Ipilimumab, 46% mit Nivolumab und 60% mit Nivolumab/Ipilimumab).

Arzt und Patient müssen gemeinsam entscheiden

Wie sie sagte, liegt es nun – wenn eine BRAF-Mutation vorliegt – im Ermessen der Behandler, ob sie den Patienten lieber eine Immun- oder eine gezielter Therapie anbieten. Und: Auch wenn dies kein Endpunkt der Studie gewesen sei, so lasse der Vergleich der beiden Nivolumab-Arme doch darauf schließen, dass die Patienten mit BRAF-Mutation, die eine Immuntherapie erhalten, von der Kombination mehr profitierten als von der Nivolumab-Monotherapie.

Dabei sei aber auch zu berücksichtigen, dass die PD-1-Monotherapie weniger toxisch sei als die kombinierte Immuntherapie – auch wenn in der aktuellen Studie es keinen signifikanten Unterschied in der Lebensqualität in den beiden Nivolumab-Armen gab. Andererseits blieben die Patienten, die die Kombination erhielten, länger frei von Folgetherapien: „Diese Aspekte sollten am besten mit den Patienten besprochen werden, bevor die Entscheidung für oder gegen eine bestimmte Therapie gefällt wird“, sagte sie.

Amarals Fazit: „Wir benötigen einfach noch mehr Studien, um die Patienten besser zu identifizieren, die von der Immuntherapie nicht profitieren. So können wir ihnen unnötige Toxizität ersparen und die Ressourcen möglichst effektiv nutzen.“

 

Kommentar

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