Update Pränataldiagnostik: Wann an Amniozentese und Chorionzottenbiopsie auch heute kein Weg vorbeiführt

Petra Plaum

Interessenkonflikte

25. Oktober 2019

München – Wie weit reicht die Aussagekraft von Bluttests auf Chromosomenanomalien heutzutage? Was sollten Eltern über die Chancen und Risiken der Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese wissen? Antworten darauf gab Prof. Dr. Markus Hoopmann, stellvertretender Leiter für Pränataldiagnostik und gynäkologische Sonographie am Universitätsklinikum Tübingen, auf dem Kongress für Kinder- und Jugendmedizin in München [1].

Einfacher Bluttest, schwere Folgen

Bluttests, die die zellfreie fetale DNA im Blut der Schwangeren analysieren, sind inzwischen relativ preisgünstig geworden und haben zu einem Rückgang an anderen, invasiven sowie nicht-invasiven, Tests geführt. Aber Hoopmann präsentierte ein Fallbeispiel, das die Grenzen der Bluttests zeigt.

 
Die invasive Diagnostik, Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie, ist auch heute noch der einzige Test, der Fakten schafft. Prof. Dr. Markus Hoopmann
 

Fallbeispiel 1

Beim Fetus war in der 13. Schwangerschaftswoche (SSW) eine vergrößerte Nackentransparenz gemessen worden, die Eltern lehnten eine invasive Diagnostik ab, die Mutter ließ einen Bluttest auf Trisomien vornehmen. Dessen Ergebnis: Kein Hinweis auf eine Trisomie 13, 18 oder 21.

In der 21. SSW fanden sich dann sonographisch mehrere Auffälligkeiten: Das Ungeborene war im Wachstum retardiert, hatte eine Mikrozephalie und plumpe Herzform, zusätzlich war die Fruchtwassermenge erhöht. Hinzu kamen beidseitig Doppelnieren, eine Pyelektasie, Sandalenfurchen und ein flaches Fußgewölbe.

Tatsächlich hatte der Fetus zwar keine Trisomie, aber auch keinen ausbalancierten Chromosomensatz. Die Diagnose lautete: Mikrodeletion des kurzen Arms von Chromosom 5 kombiniert mit einer Mikroduplikation des Chromosoms 10. Die Hoffnung auf ein Kind ohne Behinderungen, die der Bluttest vermittelt hatte, wurde nicht erfüllt.

„Die invasive Diagnostik, Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie, ist auch heute noch der einzige Test, der Fakten schafft“, betonte Hoopmann. Er plädierte dafür, dass Gynäkologen diese Methoden weiterhin beherrschen sollten: „Wir reden inzwischen davon, die Ausbildung für Punktionen zu zentralisieren.“

Es gelte, das derzeit sehr niedrige Risiko für eine Fehlgeburt als Folge der Punktion weiterhin niedrig zu halten. „Noch immer hört man, dieses Risiko läge bei einem Prozent“, kritisierte Hoopmann, „doch stammt die Studie, die zu diesem Ergebnis führte, aus dem Jahr 1986. Wer sich jemals Ultraschallbilder aus 1986 angeschaut hat, weiß, das Risiko würde heute anders aussehen.“

Er verwies auf eine Analyse aus dem Jahr 2005, die das Fehlgeburtsrisiko ab der 16. SSW bei 0,3% einstufte, und auf eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015, nach der das Risiko 0,1 bis 0,2% beträgt. Hoopmann betonte, dass sich das mit seinen Erfahrungen decke, „auch wenn es für das eine Paar unter 1.000, das es betrifft, natürlich eine Katastrophe ist.“

Was Nabelschnur, Gesicht und Extremitäten verraten können

Fallbeispiel 2

Ein Fetus mit Wachstumsverzögerung in der 25. SSW: Das Profil des Kindes wirkte im Ultraschall flach, die 3D-Sonographie zeigte ein kurzes, breites Näschen mit nach oben gerichteten Nasenlöchern. „Sieht ganz knuffig aus“, so Hoopmann, „aber wer einen Blick für syndromale Auffälligkeiten hat, ist da sensibilisiert.“ Zumal der Fetus sowohl eine singuläre Nabelschnurarterie als auch eine Hexadaktylie hatte. Diese Kombination lege nahe, dass ein Syndrom vorliege.

„Die Eltern entschieden sich dann für einen Fruchtwassertest“, berichtete Hoopmann. Gefunden wurde eine Mutation im DHCR7-Gen, welches für das Enzym 7-Dehydrocholesterin-Reduktase kodiert. Mutationen stoppen die Enzymaktivität und somit die Cholesterinsynthese. Das dazugehörige Krankheitsbild trägt den Namen Smith-Lemli-Opitz-Syndrom: Die Patienten leben mit unterschiedlichen Fehlbildungen, intellektuellen Beeinträchtigungen und Verhaltensauffälligkeiten. Das Syndrom wird autosomal rezessiv vererbt – eine relevante Information für Eltern, die weitere Kinder planen.

Noch immer ist vielen Schwangeren und ihren Partnern nicht klar, dass kein Test der Welt ihnen die Geburt eines Kindes ohne Fehlbildungen und/oder Behinderungen garantieren kann. „Wir müssen von 3 bis 5 Prozent Fehlbildungen ausgehen, mit mehr oder weniger schweren Ausprägungen“, informierte Hoopmann. „Von ihnen haben nur 10 Prozent eine chromosomale und 25 Prozent eine monogenetische Ursache. Das Down-Syndrom spielt also eine untergeordnete Rolle.“

Bei 60% aller Fehlbildungen seien entweder gar keine klare Ursache oder eine multifaktorielle Ursache vorhanden. Teratogene Einflüsse, zum Beispiel Alkohol, sind für weitere 5% der Fehlbildungen verantwortlich.

Hoopmann selbst lehnt den Begriff nicht-invasive Pränatal-Tests (NIPT) für die modernen Bluttests ab: „Eigentlich war das Ersttrimester-Screening auch schon ein NIPT“, sagt er. Die Kombination von NIPT und Ersttrimester-Screening könne Risiken näher benennen, aber keinerlei Sicherheiten schaffen.

Doch auch bei der invasiven Diagnostik sind Fehldiagnosen möglich, wie er an einem 3. Fallbeispiel verdeutlichte.

Fallbeispiel 3

Einer Chorionzottenbiopsie war eine Karyotypisierung inklusive Array-CGH (kurz für Array-based Comparative Genomic Hybridization) gefolgt, mit unauffälligem Befund. Aber in der 20. SSW wies der Fetus außer einer singulären Nabelschnurarterie auch ein CHAOS-Syndrom (kurz für: Congenital High Airway Obstruction Syndrome) auf. Die organischen Schädigungen waren mit dem Leben nicht vereinbar.

Die Humangenetiker überwiesen die Eltern zur Trio-Exom-Diagnostik, also die Exom-Sequenzierung sowohl des Kindes als auch der Mutter und des Vaters. In Exon 3 des Gens SALL1c des Kindes fanden sie eine Stoppmutation. Die aus Mutationen auf SALL1 resultierenden Fehlbildungen, genannt Townes-Brocks-Syndrom, sind manchmal nur leicht ausgeprägt – dann haben die Patienten zum Beispiel zusätzliche Zehen oder Anhängsel am Ohr. Bisweilen ziehen sie jedoch schwere Beeinträchtigungen nach sich, wenn Gehörgänge, Anus, Herz und/oder Nieren fehlgebildet sind.

Da die Genmutation autosomal-dominant vererbt wird, verwunderte nicht, dass auch die Mutter einen positiven Befund bekam. „Sie ist gerade schwanger mit ihrem zweiten Kind“, berichtete Hoopmann. „Es ist ebenfalls betroffen, entwickelt sich aber bislang unauffällig.“

Eltern umsichtig beraten

Alle Beispiele verdeutlichten, dass sowohl ausgeprägtes Fachwissen über seltene genetische Erkrankungen als auch Fingerspitzengefühl nötig seien, um Schwangere mit auffälligem Ultraschallbild gut zu beraten. „Neben dem Genotyp spielt immer auch der Phänotyp eine Rolle“, so Hoopmann. „Prinzipiell kann man das komplette Genom untersuchen, was aber von den Krankenkassen oft nicht übernommen wird.“ Zudem müssen Ärzte und Eltern je nach Untersuchung 2 bis 4 Wochen warten, bis Ergebnisse vorliegen.

 
Wir müssen von 3 bis 5 Prozent Fehlbildungen ausgehen, mit mehr oder weniger schweren Ausprägungen. Prof. Dr. Markus Hoopmann
 

Was also tun? Nach der Punktion karyotypisieren, Array-CGH anbieten oder gleich die Exomsequenzierung? Dazu meinte Hoopmann: „Bei einem auffälligen Feten und invasiver Diagnostik ist das Angebot eines Mikro-Arrays obligat. Bei einem unauffälligen Feten würde ich es zurzeit nicht machen.“

Bei Kindern mit mehreren Fehlbildungen, die ein Syndrom nahelegen, und wenn Karyotyp und CGH-Array bekannt sind, biete die Exom-Sequenzierung bei guter Vorselektion eine bis zu 60-prozentige Aufklärungsrate.

Was aber machen die werdenden Mütter beziehungsweise Eltern dann mit ihrem Wissen? Schließlich sind genetische Erkrankungen nicht heilbar. Viele entscheiden sich bei einer schlechten Prognose für einen Schwangerschaftsabbruch. Andere möchten ihr Kind bekommen und bewusst in einem Perinatalzentrum entbinden, das dem Baby die bestmögliche Chance auf frühe Therapien und eine gute Entwicklung gibt.

„Die Beratung der Eltern bedarf ausreichend Zeit und wird im Regelfall nicht unter einer Stunde dauern“, gab Hoopmann als Empfehlung mit. Oft seien auch mehrere Termine nötig.

Bei Müttern beziehungsweise Paaren, die noch nicht wissen, ob sie ein Kind mit einem bestimmten Syndrom annehmen können oder nicht, empfahl er die schnellstmögliche Beratung im Rahmen eines interdisziplinären Netzwerkes, in das Humangenetiker, Neonatologen, Kinderchirurgen, Kinderkardiologen, Neuropädiater und viele mehr eingebunden sind.

 
Die Beratung der Eltern bedarf ausreichend Zeit und wird im Regelfall nicht unter einer Stunde dauern. Prof. Dr. Markus Hoopmann
 

Ziel ist es hierbei, den Eltern die Möglichkeit zu geben, mit den Kollegen sprechen zu können, die ausreichend Erfahrung in der Versorgung der Kinder mit derselben Diagnose und vergleichbaren Symptomen haben. Auch Kontakt zu Selbsthilfegruppen und die Möglichkeit von psychosozialer Beratung sollten angesprochen und bei Bedarf vermittelt werden.
 

Kommentar

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