Fortgeschrittenes Cholangiokarzinom: Erst molekulare Testung und bei IDH-Mutation gezielte Therapie mit Ivosidenib

Barcelona – Erstmals konnte mit einer gezielt wirkenden Therapie das progressionsfreie Überleben und im Trend das Gesamtüberleben von vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Cholangiokarzinom verlängert werden – und zwar bei Patienten, die eine Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) aufweisen. Dies ergab die internationale Phase-3-Studie ClarIDHy, in der 185 dieser Patienten randomisiert mit Ivosidenib oder Placebo behandelt worden waren.

„Diese Daten belegen die klinische Bedeutung und den Nutzen von Ivosidenib beim mIDH1-Cholangiokarzinom, und sie etablieren die Genom-Testung bei dieser seltenen Krebserkrankung“, so das Fazit von Dr. Ghassan K. Abou-Alfa, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (USA), bei der Präsentation der Ergebnisse im Präsidentensymposium beim Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019 ^[1].

Nach Ansicht von Dr. Angela Lamarca, Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK, die die Daten bei einer Pressekonferenz der ESMO kommentierte, sind die Ergebnisse dieser ersten Studie mit gezielter Therapie beim Cholangiokarzinom „Practice Changing“. Sie befürwortet ebenfalls, dass alle Patienten molekular getestet werden.

Allerdings könne es sein, dass aufgrund der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um nur 1,3 Monate der Nutzen eventuell als klinisch nicht bedeutsam angesehen werde. „Für Forscher, die im Bereich Cholangiokarzinom arbeiten, ist dies jedoch ein Durchbruch. Eine Behandlung, die die Chance auf Progressionsfreiheit 6 Monate nach Therapiebeginn um 30 Prozent erhöht und die das Überleben von 6 Monaten unter Placebo auf 10,8 Monate unter Ivosidenib verlängert – nach Adjustierung für das Cross-Over –, ist definitiv bedeutsam für unsere Patienten und ihre Familien.“

Cholangiokarzinom: Selten und schwer zu behandeln

Das fortgeschrittene Cholangiokarzinom ist eine selten vorkommende Krebserkrankung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Bei bis zu 20% der Patienten liegen IDH1-Mutationen vor, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind.

Mit Ivosidenib steht der erste kleinmolekulare Inhibitor des IDH1-Proteins zur Verfügung, der 2018 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur oralen Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie und IDH1-Mutation zugelassen worden war. Im Mai 2019 wurde die Zulassung auf die Erstlinientherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) erweitert, die keine intensive Chemotherapie erhalten können.

Phase-3-Studie ClarIDHy

Nach positiven Ergebnissen einer Phase-1-Studie beim Cholangiokarzinom wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ivosidenib nun in der Phase-3-Studie ClarIDHy doppelblind im Vergleich zu Placebo bei 185 Patienten mit vorbehandeltem IDH1-mutiertem fortgeschrittenem Cholangiokarzinom verglichen.

Randomisiert erhielten 124 Patienten 500 mg orales Ivosidenib täglich in kontinuierlichen 28-Tage-Zyklen, 61 Patienten bekamen Placebo. Die Placebo-Patienten konnten bei Progression in die Ivosidenib-Gruppe wechseln. Zum Stichtag hatten diesen Wechsel 57,4% vollzogen.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Ivosidenib verlängerte das PFS von im Median 1,4 Monaten unter Placebo auf 2,7 Monate (HR 0,37, p < 0,001). Das mediane Gesamtüberleben war mit 10,8 Monaten unter Ivosidenib versus 9,7 Monaten unter Placebo ebenfalls länger. Die Überlebensraten nach 6 und 12 Monaten betrugen für Ivosidenib 67% und 48%, für Placebo 59% und 38%.

Die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant (HR 0,69, p = 0,06). Nach Aussage von Abou-Alfa ist der Unterschied signifikant, wenn die Cross-Over-Rate von der Placebo- in die Verum-Gruppe berücksichtigt wird. Dann ergibt sich eine HR von 0,46 mit einem p < 0,001.

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 46,2% in der Ivosidenib- und bei 35,6% der Placebo-Patienten auf. Am häufigsten waren Aszites, Bilirubin-Erhöhung und Anämie.
 

Medscape Nachrichten © 2019 

Diesen Artikel so zitieren: Fortgeschrittenes Cholangiokarzinom: Erst molekulare Testung und bei IDH-Mutation gezielte Therapie mit Ivosidenib - Medscape - 23. Okt 2019.