PARP-Inhibitoren überzeugen! Paradigmenwechsel in der Erstlinien-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Zosia Chustecka

Interessenkonflikte

22. Oktober 2019

Barcelona – Mit dem Vorrücken der PARP-Inhibitoren in den Bereich der Firstline-Therapie verändert sich die Therapie des Ovarialkarzinoms rasant. 3 neue klinische Studien mit 3 verschiedenen Medikamenten zeigen einen deutlichen Nutzen, wenn Patientinnen mit erstmalig diagnostiziertem Eierstockkrebs einen PARP-Inhibitor erhalten. Experten drängen jetzt Ärzte dazu, diese Medikamente schon frühzeitig in der Therapie einzusetzen.

Die neuen Ergebnisse mit Niraparib (Zejula®, GlaxoSmithKline), Olaparib (Lynparza®, AstraZeneca/MSD) und Veliparib (in Entwicklung, AbbVie) wurden auf der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO) in Barcelona vorgestellt [1].

„Wir erleben einen Paradigmenwechsel in der Erstlinien-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms“, sagte Dr. Ana Oaknin vom Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) in Barcelona, Spanien, nach Prüfung der Daten. „Man erkennt eine stabile Verringerung des Progressionsrisikos …, was ein starkes Argument dafür ist, die PARP-Inhibitoren an die vorderste Front zu stellen“, sagte sie.

 
Wir erleben einen Paradigmenwechsel in der Erstlinien-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Dr. Ana Oaknin
 

„Das Hauptziel beim Ovarialkarzinom ist es, ein Rezidiv nach der Erstlinientherapie zu verhindern, weil sonst die Heilungswahrscheinlichkeit sehr gering ist“, erläuterte sie „Die einzige Möglichkeit, unsere Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu ‚heilen‘, ist also die Erstlinien-Therapie.“

„Ja, es ist an der Zeit, allen Patientinnen die PARP-Inhibitoren anzubieten“, stimmte Dr. Mansoor Raza Mirza, Leiter der Onkologie am universitären Rigshospitalet in Kopenhagen, Dänemark, zu.

Veränderte Therapielandschaft

Mirza fasste noch einmal kurz zusammen, wie sich die Therapien in den letzten Jahren verändert haben. Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom werden operiert und mit einer adjuvanten 6- bis 8-wöchigen Chemotherapie behandelt. Zwar sprechen die meisten Frauen auf die Chemotherapie an, doch werden sie schließlich resistent dagegen und die Krankheit rezidiviert.

Im Jahr 2011 hat sich das Bild durch die Ergänzung der Chemotherapie mit dem anti-angiogenen Wirkstoff Bevacizumab verändert. Dann kamen die PARP-Inhibitoren ins Blickfeld und es zeigte sich ihr Nutzen bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom. Inzwischen sind 3 PARP-Inhibitoren gegen das rezidivierende Ovarialkarzinom zugelassen.

Im vergangenen Jahr hielten diese Wirkstoffe Einzug in die Erstlinien-Therapie des Ovarialkarzinoms, als auf der ESMO 2018 der PARP-Inhibitor Olaparib den anderen die Show stahl und in der SOLO-1-Studie als Erhaltungstherapie nach der Chemotherapie ein herausragendes Resultat beim progressionsfreien Überleben (PFS) lieferte. Die SOLO-1-Studie wurde in einer speziellen Subpopulation von Frauen durchgeführt, deren fortgeschrittenes Ovarialkarzinom mit der BRCA-Mutation verbunden war.

 
Die einzige Möglichkeit, unsere Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu ‚heilen‘, ist die Erstlinien-Therapie. Dr. Ana Oaknin
 

Die neuen Studien zeigten jedoch, so Mirza, dass auch Frauen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitierten. In jeder der 3 Studien wurde ein anderes Medikament und eine andere Art und Weise der Einbettung in die laufende Therapie getestet. In einer Studie wurde ein PARP-Inhibitor allein eingesetzt, in einer anderen wurde er zu Bevacizumab gegeben und in der dritten wurde er zur Chemotherapie ergänzt.

PARP-Inhibitor allein – PRIMA-Studie mit Niraparib

„Die PRIMA-Studie ist die erste PARP-Inhibitor-Untersuchung an Frauen mit einem erstmals diagnostizierten Ovarialkarzinom ohne Berücksichtigung des Status der BRCA-Mutation“, sagte der Prüfarzt Dr. Antonio González Martin, Chef der Onkologie an der Clinica Universidad de Navarra in Madrid. Die Ergebnisse (Abstract LBA1) präsentierte er hier auf der ESMO, während sie zeitgleich im New England Journal of Medicine online veröffentlicht wurden.

Die Studie umfasste 733 Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprachen und dann randomisiert für 36 Monate der täglichen Niraparib-Einnahme oder einem Placebo zugewiesen wurden.

Niraparib verbesserte dabei die PFS im Vergleich zu Placebo signifikant. In der Gesamtpopulation betrug die mediane PFS 13,8 und 8,2 Monate (Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod: 0,62; 95%-Konfidenzintervall: 0,50–0,76; p < 0,001).

Bei einer Zwischenanalyse nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate 84% in der Niraparib-Gruppe und 77% in der Placebogruppe (HR: 0,70; 95% KI: 0,44–1,11).

Der Niraparib-Nutzen war in einer Subpopulation mit homologem Rekombinationsmangel (HRD) noch größer. Alle Tumore wurden mit dem myChoice-Test (Myriad) untersucht. Bei der Hälfte der Frauen (50,9%) wurde ein HRD diagnostiziert.

In dieser Subpopulation war die mediane PFS doppelt so hoch wie unter Placebo mit 21,9 versus 10,4 Monaten (HR: 0,43; 95% KI: 0,31–0,59; p < 0,001), während die unerwünschten Ereignisse in der Studie denen der allgemeinen Niraparib-Gruppe ähnelten, wie Martin erläuterte. Bei 12% der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Nebenwirkungen unter Niraparib eingestellt (bei 4,3% wegen Thrombozytopenie), verglichen mit 2,5% unter Placebo. „Die Niraparib-Monotherapie nach der Firstline-Chemotherapie mit Platin sollte als neuer Behandlungsstandard angesehen werden“, resümierte Martin.

PARP-Inhibitor mit Bevacizumab – PAOLA Studie mit Olaparib

Einen anderen Ansatz präsentierte Dr. Isabelle L. Ray-Coquard vom Centre Leon Bérard der Université Claude Bernard im französischen Lyon, als sie die Ergebnisse der PAOLA-Studie vorstellte. Hier setzten Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom, die mit platinbasierter Chemotherapie und Bevacizumab behandelt worden waren, ihre Behandlung mit Bevacizumab (Standardtherapie) mit oder ohne zusätzlichem Olaparib fort.

 
Die Niraparib-Monotherapie nach der Firstline-Chemotherapie mit Platin sollte als neuer Behandlungsstandard angesehen werden. Dr. Antonio González Martin
 

Die Zugabe von Olaparib brachte einen erheblichen Nutzen. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate in der Olaparib-Gruppe und 16,6 Monate in der Placebogruppe (HR: 0,59; 95% KI: 0,49–0,72; p < 0,0001). „Diese Studie zeigte die größte Hazard Ratio und das längste progressionsfreie Überleben, das wir je gesehen haben“, erklärte Ray-Coquard in einer Pressemitteilung der ESMO.

„Die Patientenauswahl war nicht durch das operative Ergebnis oder den BRCA-Mutationsstatus eingeschränkt, sodass die Teilnehmer die allgemeine Population von Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom repräsentierten“, so Ray-Coquard.

Ein noch größerer Benefit wurde in bestimmten Subpopulationen festgestellt, vor allem bei Frauen mit BRCA-Mutationen und HRD. In beiden Gruppen lag die mittlere PFS bei 37,2 Monaten.

Ray-Coquard sagte, dass die Zugabe von Olaparib keinen Einfluss auf die Bevacizumab-Verträglichkeit und die Lebensqualität hatte. Oaknin schränkte jedoch ein, dass 20% der Frauen die Therapie in der Olaparib- und Bevacizumab-Gruppe wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen hatten, was für sie die höchste Abbrecherquote sei, die sie in solchen Studien je gesehen habe.

In ihrem Kommentar sagte Oaknin dennoch, dass diese Studie „ein bedeutender Schritt vorwärts“ sei. Die Kombination von Bevacizumab und Olaparib als Erhaltungstherapie sollte aus ihrer Sicht zum neuen Behandlungsstandard für Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom werden.

PARP-Inhibitor plus Chemotherapie – VELIA-Studie mit Veliparib

Die VELIA-Studie untersuchte die Wirkung von Veliparib als Zusatz zur Chemotherapie (Abstrakt LBA3). Sie wurde von Dr. Robert L. Coleman vom MD Anderson Cancer Institute in Houston, USA, auf dem ESMO vorgestellt zeitgleich im New England Journal of Medicine sie veröffentlicht.

Diese Studie wurde an 1.100 bis dahin unbehandelten Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom durchgeführt, die alle eine Erstlinien-Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten. Die Patienten wurden randomisiert einer von 3 Gruppen zugeteilt:

  • Veliparib zusätzlich zur Chemo mit anschließender Veliparib-Erhaltungstherapie,

  • Veliparib zusätzlich zur Chemo mit anschließender „Erhaltungstherapie“ mit Placebo

  • oder als Kontrollgruppe die alleinige Chemotherapie.

Die Hinzunahme von Veliparib zur Chemotherapie mit Erhaltungstherapie brachte einen signifikanten Nutzen, wobei die Ergebnisse laut Coleman weniger klar waren, wenn Veliparib nur während der Chemotherapie verabreicht wurde. Er merkte zudem an, dass Anämien und Thrombozytopenien sowie Übelkeit und Müdigkeit häufiger wurden, wenn Veliparib zur Chemotherapie hinzugenommen wurde.

 
Veliparib sollte in Kombination mit einer Chemotherapie als neue Behandlungsoption für Frauen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem serösem Ovarialkarzinom betrachtet werden. Dr. Robert L. Coleman
 

In der Intention-to-Treat-Population betrug die mittlere PFS 23,5 Monate bei fortgesetzter Veliparib-Gabe gegenüber 17,3 Monaten bei alleiniger Chemotherapie (HR: 0,68; 95% KI: 0,56–0,83; p < 0,001).

Auch hier zeigte sich in bestimmten Subpopulationen ein noch größerer Nutzen. Bei Frauen mit BRCA-Mutationen betrug das mittlere PFS 34,7 Monate in der gesamten Gruppe und 22,0 Monate in der Kontrollgruppe (HR: 0,44; 95% KI: 0,28–0,68; p < 0,001). Bei Patientinnen mit HRD lag das PFS bei 31,9 bzw. 20,5 Monaten (HR: 0,57; 95 KI: 0,43–0,76; p < 0,001).

Für Coleman heißt das: „Veliparib sollte in Kombination mit einer Chemotherapie als neue Behandlungsoption für Frauen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem serösem Ovarialkarzinom betrachtet werden.“

Alle 3 Studien sind Meilensteine

Oaknin sagte in einem Kommentar für den ESMO, dass die 3 aktuellen Studien und auch die SOLO-1-Studie von 2018 die PARP-Inhibitoren in der Erstlinie der Ovarialkarzinom-Therapie sähen und „einen Meilenstein für die betroffenen Frauen“ bedeuteten.

„Nach jahrzehntlangen Forschungsanstrengungen mit verschiedenen chemotherapeutischen Ansätzen ist dies das erste Mal, dass wir das progressionsfreie Überleben entscheidend verlängern und hoffentlich werden wir auch das langfristige Ergebnis noch verbessern“, sagte sie.

Sie fügte auch hinzu, dass es wichtige Unterschiede zwischen den Studien gäbe, die nicht nur mit der Art der Integration eines PARP-Inhibitors in die Therapie zusammenhingen. „Aufgrund der inhärenten Unterschiede sollten daher Vergleiche zwischen den klinischen Studien nur mit Vorsicht gezogen werden.“

Den Blick in die Zukunft und auf die weiteren Entwicklungen auf diesem Gebiet gerichtet, schloss sie dann: „Die 5-Jahres-Überlebensrate für das Ovarialkarzinom liegt bei etwa 45% und wir brauchen unbedingt Strategien, die diesen Wert verbessern. Als Nächstes wird vermutlich die Immuntherapie in die Erstlinientherapie integriert werden. Die Ergebnisse aus den laufenden Studien können in 2 bis 3 Jahren erwartet werden.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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