Dreifach negativer Brustkrebs: Erste Studie mit neoadjuvanter Immuntherapie – wird Pembrolizumab zum Therapiestandard?

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

21. Oktober 2019

Barcelona – Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab verbessert neoadjuvant bei Frauen mit frühem 3-fach negativem Mammakarzinom – zusätzlich zur Chemotherapie gegeben – den Endpunkt „pathologisches komplettes Ansprechen“ (pCR) im Vergleich zur Chemotherapie allein [1].

Die Zwischenergebnisse der KEYNOTE-522-Studie, der ersten Phase-3-Studie zur Immuntherapie bei frühem Mammakarzinom, weisen zudem auf eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens hin. „Die Daten legen nahe, dass ein verbessertes pathologisches Ansprechen mit Pembrolizumab sich in weniger Rezidiven niederschlägt“, so Prof. Dr. Peter Schmid, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, UK, bei der Präsentation der Ergebnisse im Präsidentensymposium beim ESMO-Kongress 2019 in Barcelona.

„Das ist die erste neoadjuvante Studie mit Immuntherapie beim frühen dreifach negativen Brustkrebs“, betonte auch Prof. Dr. Sherene Loi, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australien, Diskutantin der Studie im Präsidentensymposium. Insgesamt habe sich die pCR-Rate durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab um 13,6 Prozentpunkte verbessert.

„Die Verbesserung der pCR-Rate war in der Gruppe der PD-L1-negativen Patienten relativ gesehen mit 18,3 Prozentpunkten besser als bei den PD-L1-positiven Patienten mit 14,2 Prozentpunkten, das war für mich wirklich überraschend“. Für eine Beurteilung der Wirkung auf das ereignisfreie Überleben sei es derzeit noch viel zu früh: „Hier müssen wir einfach noch warten.“

Loi ging auch auf die Nebenwirkungen ein und wies auf die Abbruchraten hin, sie lagen in der neoadjuvanten Phase bei 24,5% unter Pembrolizumab und bei 13,1% unter Placebo, in der adjuvanten Phase bei 3,3% bzw. 1,3%.

 
Die Daten legen nahe, dass ein verbessertes pathologisches Ansprechen mit Pembrolizumab sich in weniger Rezidiven niederschlägt. Prof. Dr. Peter Schmid
 

„Immunbezogene Nebenwirkungen können 10 bis 15% der Patienten lebenslang belasten“ betonte sie. In weiteren Untersuchungen müsse auch der Effekt der Kombination von Immun- und Chemotherapie besser geklärt werden – was additiv, synergistisch oder gar schädlich sei. „Wir müssen verstehen, wer Pembrolizumab benötigt.“ Unklar seien ferner die optimale Dosierung und Dauer der Gabe von PD-(L)1-Inhibitoren.

Dr. Giuseppe Curigliano, Leiter der Abteilung Arzneistoffentwicklung an der Division of Early Drug Development am Europäischen Institut für Onkologie, Mailand, Italien, bewertete die Verbesserung der pCR-Rate durch die zusätzliche Pembrolizumab-Gabe als einen Durchbruch. Eine Erhöhung der pCR ermögliche eine Verbesserung des Gesamt- oder auch des ereignisfreien Überlebens.

Er bezeichnete die Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitor und Chemotherapie beim frühen dreifach negativen Mammakarzinom als neuen Therapiestandard.

Schwierig zu behandelnder Brustkrebs-Subtyp

Das dreifach negative Mammakarzinom gilt bei Onkologen als schwierig zu behandelnder Brustkrebs-Subtyp. Eine neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie ist Standard in den frühen Stadien des dreifach negativen Brustkrebses, erläuterte Schmid. Dies bietet eine hohe Chance, ein komplettes pathologisches Ansprechen zu erreichen. In diesem Fall kann die Patientin mit einer Wahrscheinlichkeit von 85 bis 90% geheilt werden.

Bleiben Tumorreste zurück, besteht ein Rezidivrisiko von 40 bis 50%, wobei die Rezidive meist innerhalb von 3 Jahren auftreten.

Eine Taxan- und Anthracyclin-basierte neoadjuvante Therapie führt zu pCR-Raten um 40%, die zusätzliche Gabe von Platin erhöht die pCR-Rate auf 50 bis 55%. Auch die FDA und die EMA haben die pCR als Endpunkt für eine beschleunigte Zulassung einer neoadjuvanten Therapie bei frühem dreifach negativem Mammakarzinom akzeptiert, wenn Langzeitergebnisse zum ereignisfreien Überleben vorgelegt werden.

Chemotherapie plus Pembrolizumab

Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab zeige eine hohe Anti-Tumoraktivität bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil bei Frauen mit metastasiertem dreifach negativem Mammakarzinom, vor allem in der Erstlinientherapie. Eine Chemotherapie habe sich als guter Kombinationspartner für Pembrolizumab erwiesen.

In der Phase-3-Studie KEYNOTE-522 wurden Frauen mit frühem dreifach negativem Mammakarzinom 2:1 randomisiert auf eine neoadjuvante Therapie mit Chemotherapie plus Pembrolizumab oder eine alleinige Chemotherapie. Nach der Operation wurden die Frauen der Pembrolizumab-Gruppe adjuvant mit Pembrolizumab weiterbehandelt, die Frauen der Chemotherapie-Gruppe erhielten Placebo.

Primäre Endpunkte der Studie waren die pCR-Rate und das ereignisfreie Überleben (EFS).

 
Immunbezogene Nebenwirkungen können 10 bis 15% der Patienten lebenslang belasten. Prof. Dr. Sherene Loi
 

Die ITT-Population des Pembrolizumab-Arms umfasste 784 Patientinnen, die des Chemotherapie-Arms 390 Patientinnen. Im Median wurden sie im Pembrolizumab-Arm 15,3 Monate, im Chemotherapie-Arm 15,8 Monate nachbeobachtet. Mit über 80% war ein relativ hoher Anteil der Patienten PD-L1-positiv. Rund 50% der Teilnehmer wiesen keine Lymphknoten-Metastasen auf.

Im Pembrolizumab-Arm sprachen 64,8% der Patientinnen, im Vergleichsarm 51,2% pathologisch komplett an. Der Unterschied von 13,6 Prozentpunkten war mit einem p-Wert von 0,00055 signifikant. Bei Patienten mit nachgewiesenen PD-L1-Expression betrugen die Ansprechraten 68,9% versus 54,9%, bei PD-L1-negativen Patienten 45,3% vs. 30,3%.

Eine Zwischenanalyse zum ereignisfreien Überleben ergab eine Rate von 91,3% in der Pembrolizumab- und von 85,3% in der Vergleichsgruppe.

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 76,8% in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 72,2% in der Vergleichsgruppe auf. Zu immunvermittelten Reaktionen und Infusionsreaktionen vom Schweregrad 3 bis 5 kam es bei 14,1% der Patienten unter Pembrolizumab und zu 2,1% unter Chemotherapie allein.
 

Kommentar

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