Hoffnungsschimmer beim Cholangiokarzinom: Mit dem IDH-Inhibitor Ivosidenib leben Patienten länger progressionsfrei

Liam Davenport

Interessenkonflikte

14. Oktober 2019

Barcelona – Bei dem seltenen fortgeschrittenen Cholangiokarzinom gibt es nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten. Jetzt zeigt eine neuartige gen-orientierte Therapie bei diesem Krebs Wirkung – auch dann noch, wenn es unter der Standardchemotherapie zur Progression gekommen ist.

Dies ist das Ergebnis einer Studie mit Ivosidenib (Tibsovo®, Agios Pharmaceuticals), die von Experten auf der Jahrestagung 2019 der European Society for Medical Oncology (ESMO) als „Durchbruch“ und „beispiellos“ bezeichnet worden ist [1].

Ivosidenib ist ein oraler, zielgerichteter, kleinmolekularer Inhibitor der Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1), die bei mehreren Tumorarten mutiert ist. Das Medikament wurde in den USA 2018 zugelassen zur Behandlung der rezidivierenden oder therapierefraktären akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Erwachsenen mit IDH1-Mutationen, die noch keine Chemotherapie erhalten haben. In der EU hat die Substanz Orphan-Drug-Status bei AML.

IDH1-Mutationen treten auch beim Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom, CCA) auf. Sie befinden sich in den Tumoren von etwa 20% der Patienten und sind mit einer schlechten Prognose verbunden.

Eine frühere Phase-1-Studie mit 73 Patienten mit zuvor behandeltem Cholangiokarzinom mit IDH1-Mutationen (mIDH1) hatte Vorteile für die so behandelten Patienten nachweisen können. Es folgte eine Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie (ClarIDHy) an 185 Patienten mit fortgeschrittenem mIDH1-Cholangiokarzinom, die auf dem Kongress vorgestellt worden ist. Die Patienten hatten bereits die Erst- und die Zweitlinientherapie hinter sich, darunter mindestens eine Gemcitabin- oder 5-Fluorouracil-haltige Behandlung.

 
Die gezielte Anwendung von mutiertem IDH1 mit Ivosidenib verbessert das progressionsfreie Überleben signifikant. Dr. Ghassan K. Abou-Alfa
 

Der Onkologe und Leiter der Untersuchung Dr. Ghassan K. Abou-Alfa vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York berichtete, dass das Team 780 Patienten in 40 Ländern untersucht habe, um diese Patienten mit IDH1-Mutationen zu finden.

Die Patienten wurden dann zufällig im Verhältnis 2:1 entweder Ivosidenib in einem 28-Tage-Zyklus oder einer Placebo-Gruppe zugeteilt. Patienten, bei denen im Röntgen eine Progression festgestellt wurde, konnten auf die Verum-Therapie wechseln. Bis zum Stichtag des Studienendes am 31. Januar 2019 waren 57,4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten, auf Open-label-Ivosidenib umgestellt worden.

Die Ergebnisse zeigten, dass das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) unter Ivosidenib signifikant länger war als unter Placebo (2,7 Monate gegenüber 1,4 Monate; Hazard Ratio[HR]: 0,37; p < 0,001).

Bei der Intention-to-Treat-Analyse war das mittlere Gesamtüberleben unter Ivosidenib länger als unter Placebo (10,8 Monate gegenüber 9,7 Monate). Die 6-Monatsüberlebensrate betrug 67% gegenüber 59% bei Placebo, die 12-Monatsüberlebensrate 48% gegenüber 38%.

Dieser Unterschied war jedoch trotz einer Hazard Ratio von 0,69 statistisch nicht signifikant (p = 0,06). Abou-Alfa erklärte dazu, dass die Signifikanz erreicht werde, wenn man den Wechsel von der Placebo- zur Verum-Behandlung mit in die Rechnung aufnehme.

Dr. Ghassan K. Abou-Alfa

Die Kurven der Überlebensraten wichen ab dem ersten CT-Scan nach 6 Wochen deutlich auseinander, wobei Ivosidenib einen „langen Schwanz“ mit anhaltender Wirkung über einen Follow-up-Zeitraum von über 18 Monaten zeigte. Dies wurde durch die Tatsache unterstrichen, dass die Krankheitskontrollrate bei Ivosidenib 53% betrug, während sie bei Placebo bei 28% lag.

Abou-Alfa sagte, dass damit „erstmals belegt ist, dass eine auf molekularer Ebene definierte Subgruppe von Gallengangskarzinom-Patienten gezielt und mit einem klinischen Vorteil für die Patienten angegangen werden kann.“

 
Das Profiling auf Tumormutationen sollte zum neuen Standard in der Versorgung von Patienten mit diesem heterogenen Tumortyp werden. Dr. Ghassan K. Abou-Alfa
 

„Die gezielte Anwendung von mutiertem IDH1 mit Ivosidenib verbessert das progressionsfreie Überleben signifikant und ist mit einem positiven Trend im Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem IDH1-mutiertem Gallengangkarzinom verbunden“, fügte er hinzu.

Die klinische Konsequenz ist, dass „alle Patienten mit Cholangiokarzinom auf die IDH1-Mutation getestet werden sollten“, sagte er. „Das Profiling auf Tumormutationen sollte zum neuen Standard in der Versorgung von Patienten mit diesem heterogenen Tumortyp werden“, fügte Abou-Alfa hinzu.

„Ohne Beispiel und klinisch bedeutsam“

Dr. Chris Verslype vom Universitätsklinikum im belgischen Leuven sagte, die Ergebnisse seien trotz der üblichen Vorbehalte hinsichtlich der Tatsache, dass die Patienten in dieser Studie einen guten Allgemeinzustand gehabt hätten, „wirklich beispiellos“ und „klinisch bedeutsam“.

„Bislang hatten wir bei Patienten mit Cholangiokarzinom, die auf eine systemische Therapie nicht ansprachen, nichts in der Hand, und ihr Überleben war sehr limitiert. Dies sind jetzt jedoch wichtige neue Daten“, sagte er. Es sei „klinisch angewandte Präzisionsmedizin. Wahrscheinlich wird sich die klinische Praxis ändern, und bestimmt wird auch die weitere Entwicklung einer zielgerichteten Therapie für diese Krankheit vorangetrieben.“

Dr. Angela Lamarca, Onkologin für den Christie NHS Foundation Trust in Manchester, meinte, dass der mittlere PFS-Vorteil „kurz erscheinen mag, und manche Leute könnten sich fragen, ob dies klinisch bedeutsam ist. Für Wissenschaftler, die sich mit dem Cholangiokarzinom befassen, ist das jedoch ein Durchbruch. Eine Behandlung, welche die Chance, 6 Monate nach Behandlungsbeginn progressionsfrei zu sein, um 30 Prozent erhöht und das Überleben verlängert … ist für unsere Gallengangskarzinom-Patienten und deren Familien definitiv sinnvoll.“

Nach den Antworten auf Fragebögen zur Lebensqualität ist Ivosidenib im Vergleich zu Placebo auch mit einem besseren körperlichen und emotionalen Outcome verbunden, so Abou-Alfa.

 
Wahrscheinlich wird sich die klinische Praxis ändern. Dr. Chris Verslype
 

Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Ereignissen 3. Grades und darüber waren mit 46,2% gegenüber 35,6% bei Ivosidenib häufiger als bei Placebo. Die häufigsten Ereignisse waren Aszites, Anämie und erhöhte Bilirubin- und AST-Spiegel.

Neue Mutation, neues Medikament

Auf dem ESMO-Kongress wurde auch eine Studie an Cholangiokarzinom-Patienten mit einer weiteren Mutation vorgestellt, die mit einem anderen Medikament behandelt worden waren.

Die Phase-2-Studie FIGHT-202 wurde in einer Untergruppe von Patienten mit Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (fibroblast growth factor receptor, FGFR2) durchgeführt. Diese Mutation findet sich auch bei etwa 20% der Cholangiokarzinom-Patienten. Die Patienten wurden mit dem Studienmedikament Pemigatinib (Fa. Incyte, in Entwicklung) behandelt, das ein selektiver FGFR-Inhibitor ist.

In dieser Studie betrug die mittlere Gesamtüberlebensdauer 21,1 Monate, das mittlere progressionsfreie Überleben 6,9 Monate und die Krankheitskontrollrate 82%.

Diese Ergebnisse hatten den Hersteller dazu veranlasst, die Phase-3-Studie FIGHT-302 durchzuführen. Sie vergleicht Pemigatinib mit der Standard-Chemotherapie Gemcitabin/Cisplatin in der First-line-Therapie von Patienten mit metastasiertem oder chirurgisch inoperablem Cholangiokarzinom und aktivierenden FGFR2-Rearrangements.

Die Ergebnisse für das Pemigatinib bei Patienten mit FGFR2-Mutationen scheinen viel besser zu sein als die für Ivosidenib bei Patienten mit IDH1-Mutationen.

Auf der Pressekonferenz der ESMO sagte Abou-Alfa, Seniorautor von FIGHT-202, es wäre „unfair“, die beiden Subpopulationen der Patienten miteinander zu vergleichen, da sich diese beiden genetischen Veränderungen „gegenseitig ausschließen“.

Darüber hinaus gibt es aus retrospektiven Studien Hinweise dafür, dass Tumorpatienten mit FGFR2-Fusionsstörung eine signifikant bessere Prognose haben als Patienten mit anderen Cholangiokarzinomen, betonte Lamarca.

Sie wies auch darauf hin, dass es wichtig sei, bei der Beurteilung der Auswirkungen von Ivosidenib auf das PFS über den Median hinauszuschauen, da das Cholangiokarzinom eine so aggressive Krankheit sei, dass dies „bei der wirtschaftlichen Bewertung berücksichtigt werden muss“.

Abou-Alfa stimmte zu und sagte, dass die Terminologie, mit der die Wirkung beschrieben wird, zwar bekannt ist, aber „wir verwenden sie für etwas, das für uns recht neu ist“. Folglich sei die „Streuung der Werte und deren Entwicklung“ wichtiger als der Median, „obwohl er positiv war“.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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