Kolonkarzinom-Patienten mit mutiertem BRAF-V600-Gen: Mit Dreifach-Therapie länger überleben

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

2. Oktober 2019

Barcelona – Patienten mit einem metastasierten Kolonkarzinom, die eine Mutation in dem Gen BRAF-V600 aufweisen, haben keine gute Prognose: Ist die Initialtherapie fehlgeschlagen, überleben die Patienten im Mittel nur noch 4 bis 6 Monate. Eine Dreifachtherapie mit den Wirkstoffen Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab kann die mittlere Überlebenszeit jedoch auf immerhin 9 Monate ansteigen lassen.

Das ist das Ergebnis einer Phase-3-Studie mit 665 Probanden, die beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 in Barcelona vorgestellt worden [1] und zeitgleich online im New England Journal of Medicine erschienen ist [2]. Unterstützt wurde die Untersuchung von den Pharmaunternehmen Array BioPharma, Merck, ONO Pharmaceutical und Pierre Fabre.

Wie die Forscher um den Erstautor der Studie, Prof. Dr. Scott Kopetz von der Abteilung für Gastrointestinal Medical Oncology am MD Anderson Cancer Center der University of Texas, berichten, sprachen auf die Dreifachtherapie 26% der Patienten an, während es unter der Standardtherapie mit Cetuximab und wahlweise Irinotecan oder FOLFIRI (einer Kombination aus den Wirkstoffen Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan) nur 2% waren.

Die BRAF-V600-Mutation ist bei etwa jedem 10. Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs zu finden.

Die beiden Kinase-Hemmer ergänzen sich in ihrer Wirkung

Encorafenib ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, der das Enzym RAF-Kinase hemmt. Das Medikament wird gewöhnlich in Kombination mit einem weiteren Kinase-Inhibitor namens Binimetinib verabreicht, der die Enzyme MEK-1 und -2 blockiert. Gemeinsam hemmen die Substanzen den sogenannten RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg, der bei Vorliegen der BRAF-V600-Mutation überaktiv ist und so die unkontrollierte Vermehrung von Zellen bewirkt.

Da die beiden Wirkstoffe an verschiedenen Stellen in die Kaskade eingreifen, haben sie eine synergistische Wirkung. Bei Patienten mit einem metastasierten malignen Melanom wird die Kombination von Encorafenib und Binimetinib, wenn die Patienten die BRAF-V600-Mutation aufweisen, schon länger als Add-on-Therapie verabreicht.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist. Bei der Substanz Irinotecan handelt es sich um ein Zytostatikum, welches das Enzym Topoisomerase hemmt und auf diese Weise zum Zelltod führt. Fluorouracil ist das weltweit meist verwendete Krebsmedikament und kommt vor allem bei Darm- und Brustkrebs zum Einsatz.

Frühere Therapien waren bei den Probanden fehlgeschlagen

Der Seniorautor der aktuellen Studie und derzeitige Präsident der ESMO, Prof. Dr. Josep Tabernero vom Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) der Universitat Autònoma de Barcelona, und sein Team rekrutierten für ihre Phase-3-Untersuchung 665 Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs und der BRAF-V600-Mutation, deren Erkrankung nach 1 oder 2 früheren Therapieversuchen weiter voranschritt.

Der Zufall entschied darüber, welche Behandlung die Patienten nun erhielten:

  • Die erste Gruppe bekam die Dreifachtherapie mit den Wirkstoffen Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab.

  • Der zweiten Gruppe wurde eine Zweifachtherapie mit Encorafenib und Cetuximab verordnet.

  • In der dritten Gruppe, die dem Vergleich diente, entschieden die behandelnden Ärzte darüber, ob sie einer Therapie mit Cetuximab und Irinotecan oder einer mit Cetuximab und FOLFIRI den Vorzug gaben.

Die Untersuchung war als Open-Label-Studie designt – das heißt, die Patienten und ihre Ärzte wussten, welches Behandlungsschema bei ihnen zum Einsatz kam.

Als primären Endpunkt der Studie definierten Tabernero und seine Kollegen das Gesamtüberleben und die objektive Ansprechrate der ersten Gruppe im Vergleich zur dritten. Sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben der zweiten Gruppe, ebenfalls im Vergleich zur dritten.

Die mittlere Überlebenszeit erhöhte sich um mehr als die Hälfte

Wie die Forscher berichten, betrug die mittlere Überlebenszeit der Patienten, die die Dreifachtherapie erhielten, 9 Monate und die der Probanden aus der Kontrollgruppe 5,4 Monate. Die Ansprechraten lagen bei 26% gegenüber 2%. In der Gruppe, die die Zweifachtherapie erhielt, überlebten die Patienten im Mittel 8,4 Monate.

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten unter der Dreifachtherapie bei 58% der Probanden auf. Unter der Zweifachtherapie geschah dies bei 50% und in der Kontrollgruppe bei 61% der Patienten. Die häufigsten unerwünschten Begleiterscheinungen der Dreifachtherapie waren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Akne-artige Hautausschläge sowie niedrige Hämoglobin-Werte oder Anämie.

Ihre Studie zeige, dass sowohl die beschriebene Dreifach- als auch die Zweifachtherapie bei der untersuchten Patientengruppe einer Standardbehandlung überlegen sei, so das Fazit der Forscher um Tabernero. Weitere Untersuchungen müssten nun allerdings die jeweiligen Vorteile der beiden Therapieschemata noch genauer definieren.

 

Kommentar

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