Typ-2-Diabetes: In CREDENCE schützt SGLT-2-Hemmer Canagliflozin neben Herz auch Nieren

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

23. September 2019

Barcelona – Dass SGLT2-Inhibitoren über den Glukosestoffwechsel hinaus auch andere günstige Effekte haben, etwa auf Herz und Nieren, zeichnete sich in den letzten Jahren immer deutlicher ab. In der beim EASD-Kongress in Barcelona diskutierten CREDENCE-Studie wurde der Einfluss auf die Nieren genauer untersucht: 4.401 Typ-2-Diabetespatienten mit Nierenschaden erhielten eine Zusatztherapie mit dem SGLT2-Hemmer Canagliflozin (Invokana®, Janssen-Cilag, in Deutschland derzeit nicht verfügbar) versus Placebo [1]. Die CREDENCE-Studie wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht [2].

Der primäre kardio-renale Studien-Endpunkt – ein Kombination aus terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht), Verdopplung des Serum-Kreatininwerts sowie renal oder kardiovaskulär bedingtem Tod – trat in der Canagliflozin-Gruppe deutlich seltener auf, so dass die Studie nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,62 Jahren vorzeitig abgebrochen wurde.

Studienkollektiv mit hoher Krankheitslast

An der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten CREDENCE-Studie konnten Patienten mit Typ-2-Diabetes (HbA1c-Wert 6,5% bis 12,0%) teilnehmen, sofern sie mindestens 30 Jahre alt waren, eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis 90 ml/min und eine Albuminurie hatten. Letztere war definiert als Urin-Albumin-zu-Kreatinin-Rate (UACR) von 300 bis 5.000 mg/g.

 
Im Vergleich zu anderen SGLT2-Hemmer-Studien war die Krankheitslast in diesem Kollektiv besonders hoch. Prof. Dr. Michael A. Nauck
 

Außerdem mussten die Teilnehmer unter stabiler Therapie mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker stehen. Ausgeschlossen waren Patienten mit anderen Nierenerkrankungen, Dialyse oder nach Nierentransplantation. Eine vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung war dagegen kein Ausschlusskriterium.

„Im Vergleich zu anderen SGLT2-Hemmer-Studien war die Krankheitslast in diesem Kollektiv besonders hoch“, betonte Prof. Dr. Michael A. Nauck, Bochum, in seinem Kommentar bei der mündlichen Vorstellung der CREDENCE-Studie in einem EASD-Symposium.

Die Teilnehmer waren im Schnitt 63 Jahre alt und seit 16 Jahren an Typ-2-Diabetes erkrankt. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,3%, und bei 2 von 3 Patienten wurde der Typ-2-Diabetes bereits mit Insulin behandelt. Die Mehrheit war adipös, fast alle hatten eine Hypertonie, und jeder 2. hatte bereits ein kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese. Die mittlere eGFR lag bei 56 ml/min. Gemäß den Einschlusskriterien hatten (praktisch) alle Patienten eine Albuminurie; die mittlere UACR lag bei 927 mg/g. 15% litten an Herzinsuffizienz.

Kombinierter kardio-renaler Endpunkt

Nach einer 2-wöchigen Run-in-Phase wurden die Teilnehmer auf die Zusatzbehandlung mit Canagliflozin 100 mg/d vs. Placebo randomisiert, unabhängig von ihrer bisherigen antidiabetischen Behandlung, die zunächst unverändert weitergeführt wurde.

Die Studie war ereignisgesteuert; die Auswertung sollte nach dem Auftreten von 844 Ereignissen des primären Endpunkts aus terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht), Verdopplung des Serum-Kreatininwerts sowie renal oder kardiovaskulär bedingtem Tod erfolgen.

Wegen des im Verlauf beobachteten deutlichen Vorteils für die Patienten der Canagliflozin-Gruppe wurde die Studie jedoch vorzeitig abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt hatten 245 Patienten im Canagliflozin- vs. 340 Patienten im Placebo-Arm ein Ereignis des primären Endpunkts erlitten, wie Prof. Dr. Hiddo L. Heerspink, klinischer Pharmakologe aus Groningen, Niederlande, in Barcelona berichtete.

Damit war die Ereignisrate unter Canagliflozin um 30% verringert. Der Unterschied war hochsignifikant (p=0,00001). Die Number Needed to Treat (NNT) zur Verhinderung eines Ereignisses über 2,5 Jahre war mit 22 relativ niedrig.

Obwohl die kardiovaskulären Ereignisse hier eine große Rolle spielten, war der Behandlungseffekt von Canagliflozin auch schon allein hinsichtlich der renalen Endpunkte signifikant: Bei 153 vs. 224 Patienten war es zur Dialysepflicht, Verdopplung des Serumkreatinins oder einem renal bedingten Tod gekommen (‑34%; p<0,001; NNT=28).

Auch wenn man die renalen Endpunkte nochmals anders sortiert (Dialyse/Nierentransplantation/renaler Tod: ‑28%; Kreatininverdopplung: ‑40%; terminales Nierenversagen per se: ‑32%, NNT=43), bleibt der Vorteil für die Zusatztherapie mit dem SGLT2-Inhibitor jeweils signifikant.

Die eGRF nahm in der Studie unter Canagliflozin deutlich langsamer ab als unter Placebo, um durchschnittlich 1,85 vs. 4,59 ml/min/Jahr.

Kardiovaskuläre Ereignisse vorrangig durch Herzinsuffizienz getrieben

Prof. Dr. Kenneth W. Mahaffey, Kardiologe aus Stanford, USA, präsentierte die in der Studie auch einzeln ausgewerteten kardiovaskulären Endpunkte. Dabei fiel insbesondere die Herzinsuffizienz auf: Kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde bei 179 vs. 253 Patienten beobachtet, das waren in der Canagliflozin-Gruppe 31% weniger (p <0,001). Für die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen allein lag die Zahl bei 89 vs. 141 Ereignissen (‑39%; p <0,001).

Der Endpunkt „kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall“ (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE, 217 vs. 269 Ereignisse, -20%, p=0,01) war nicht ganz so deutlich reduziert, aber noch immer signifikant, wie auch mehrere weitere kardiale Parameter.

Weil der Endpunkt „kardiovaskulärer Tod“ knapp nicht-signifikant unterschiedlich war (-22%; p = 0,0502), wurden weitere, nachgeordnete sekundäre Endpunkte nicht mehr formal ausgewertet.

Ende des klassischen 3-Punkt-MACE?

Nauck hinterfragte den in Studien häufig verwendeten Endpunkt „kardiovaskulärer Tod“: „SGLT2-Inhibitoren adressieren mindestens 3 unterschiedliche Mechanismen – die kardiovaskuläre Ischämie, die Herzinsuffizienz und die Nierenfunktion. Unsere Studienendpunkte sollten diese unterschiedlichen Effekte künftig auch getrennt abbilden“, regte er an.

 
SGLT2-Inhibitoren adressieren mindestens 3 unterschiedliche Mechanismen – die kardiovaskuläre Ischämie, die Herzinsuffizienz und die Nierenfunktion. Prof. Dr. Michael A. Nauck
 

Er schlug die Aufteilung in „ischämischen kardiovaskulären Tod“ (assoziiert mit Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder ggf. PAVK) und „Herzinsuffizienz-bedingter kardiovaskulärer Tod“ vor. Auch die darauf basierenden Endpunkte mit nicht-tödlichen Komponenten, etwa der ebenfalls häufig abgefragte MACE, solle entsprechend angepasst werden.

Künftig breit einsetzen?

Die Therapiesicherheit war hoch: Unter Canagliflozin traten sogar weniger unerwünschte Ereignisse, weniger ernste unerwünschte Ereignisse und weniger nierenbezogene Nebenwirkungen auf als in der Kontrollgruppe. Weitere Sicherheitsendpunkte wie etwa Hyperkaliämien kamen nicht-signifikant unterschiedlich häufig vor.

 
Man müsste schon gute Gründe haben, den Patienten diese wirksame Behandlung vorzuenthalten. Prof. Dr. Michael A. Nauck
 

Auf die Frage von Medscape nach dem künftigen Stellenwert einer Therapie mit einem SGLT2-Hemmer wie Canagliflozin antwortete Nauck: „Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen – und das wird sicherlich ein großer Anteil der Typ-2-Diabetespatienten sein – sollten die Therapie erhalten, sofern sich nicht Arzt und Patient aus irgendeinem anderen Anlass dagegen entscheiden. Man müsste schon gute Gründe haben, den Patienten diese wirksame Behandlung vorzuenthalten.“

 

Kommentar

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