VERIFY-Studie spricht für initiale Kombi von Metformin und Gliptin bei Typ-2-Diabetes statt Stufentherapie

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

19. September 2019

Barcelona Was in der antihypertensiven Therapie schon länger Usus ist – die initiale Kombinationstherapie – dafür gibt es nun auch bei der Diabetestherapie neue, wie viele Experten meinen, stichhaltige Argumente. Beim Kongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD), der derzeit in Barcelona stattfindet, sind aktuell die Ergebnisse der VERIFY-Studie vorgestellt worden [1]. Sie hat die initiale Kombi von Metformin mit dem DPP4-Hemmer Vildagliptin im Vergleich zu Metformin allein bei Patienten mit frühem Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c-Wert 6,5 bis 7,5%) getestet – mit einem eher banalen und einem anderen ziemlich überraschenden Ergebnis.

Die Studie ist vom Unternehmen Novartis gesponsert, das Vildagliptin im Jahr 2014 wegen gescheiterter Preisverhandlungen in Deutschland vom Markt genommen hatte, es seit Ende 2018 aber wieder als Galvus® (Vildagliptin) und Eucreas® (Vildagliptin/Metformin) anbietet.

Zeitgleich zur Präsentation auf dem Kongress ist VERIFY im Lancet veröffentlicht worden [2]. Die randomisierte Doppelblind-Studie hat 2.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes in 34 Ländern entweder auf eine initiale Metformin-Therapie (1.000-2.000 mg/Tag) plus Placebo oder auf Metformin plus Vildagliptin (50 mg 2 x täglich) randomisiert Der primäre Endpunkt war das Therapieversagen in dieser ersten Behandlungsperiode, definiert als ein nach 3 Monaten bestätigter HbA1c-Wert von über 7,0%.

Weniger Therapieversager unter der initialen Kombi-Therapie

„Das Resultat dieser Therapieperiode ist eher trivial“, räumt auch einer der Studienleiter Prof. Dr. Michael Stumvoll, Direktor der Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie, Universitätsklinikum Leipzig, im Gespräch mit Medscape ein. Nicht wirklich überraschend gab es unter der intensiveren Behandlung in der Kombi-Gruppe weniger Therapieversager: Nach insgesamt 5 Jahren Studiendauer waren dies 429 Patienten (43,6%) unter der Kombination und 614 (62,1%) unter der Metformin-Monotherapie.

Oder anders ausgedrückt: Diejenigen unter einer Metformin-Monotherapie benötigten nach im Median 3 Jahren (36,1 Monaten) eine Therapie-Intensivierung, während von denjenigen mit der initialen Kombinationstherapie auch am Ende der Studie noch mehr als jeder Zweite ausreichend therapiert war. Prof. Dr. Stefano Del Prato, Universität Pisa, der ebenfalls zur Studienleitung gehört, formulierte es in Barcelona so: „Die Strategie einer frühen Kombinationsbehandlung reduzierte das relative Risiko für ein initiales Therapieversagen um 49% im Vergleich zu einer Monotherapie.“

So weit, so gut. Aber überraschend war vor allem ein weiteres Ergebnis, nämlich das der 2. Therapie-Periode, wie Studienleiter Prof. Dr. David R. Matthews von der Universität Oxford, bei der Vorstellung der Studie während einer Pressekonferenz betonte. Das Studiendesign sah nämlich vor, dass, wer unter Metformin (plus Placebo) die 7,0%-Marke beim HbA1c-Wert zweimal im Abstand von 3 Monaten überschritt, dann ebenfalls zusätzlich als Intensivierung Vildagliptin erhielt – was dem üblicherweise empfohlenen Vorgehen bei einer Stufentherapie entspricht.

 
Die Patienten profitieren langfristig im Sinne eines ‚legacy‘-Effektes von der frühen Kombi. Prof. Dr. Michael Stumvoll
 

Unter der Stufentherapie bleibt die Glukoseeinstellung langfristig schlechter

Jedoch: Trotz Intensivierung der Therapie holte diese Gruppe in punkto Blutzuckereinstellung niemals auf die initiale Kombinationsgruppe auf – über die gesamte Studiendauer blieben die HbA1c-Werte in dieser Gruppe schlechter als bei der Kombination von Beginn an. „Die Patienten profitieren langfristig im Sinne eines ‚legacy‘-Effektes von der frühen Kombi“, fasste es Stumvoll zusammen. Und Matthews wies ausdrücklich darauf hin, dass auch die 2. Periode verblindet war, also der positive Effekt nicht auf ein weniger stringentes Studiendesign zurückzuführen war.

Aber was ist dann die Erklärung dafür? In einem begleitenden Kommentar zur Studie im Lancet spekulieren die Editorialisten Dr. Ofri Mosenzon und Prof. Dr. Gil Leibowitz von der Hebräischen Universität in Jerusalem, dass die effektivere Reduktion der Glykämie in der Kombi-Gruppe die Betazell-Funktion eventuell nachhaltiger schütze und so die Progredienz des Typ-2-Diabetes verzögere [3]. „Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Nahe-Normoglykämie, etwa durch eine Insulinbehandlung bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes, die Betazellfunktion wieder herstellen kann“, schreiben sie, „was wiederum langfristig die Glykämie verbessert“.

Auch Stumvoll weist im Gespräch mit Medscape darauf hin, dass sich die Wirkmechanismen der beiden in der Studie eingesetzten Antidiabetika ergänzen: Metformin setzt an der Glukoneogenese in der Leber und an der Insulinsensitivität an, der DPP-4-Hemmer verstärkt dagegen die Insulinausschüttung und -wirkung.  

Es gibt nun Evidenz, dass die initiale Kombi überlegen ist

Was bedeutet die Studie nun für die Praxis? Für Stumvoll liefert sie wichtige Argumente für den Einsatz einer initialen antidiabetischen Kombinationstherapie. „Ich würde das jetzt hemmungslos einsetzen“, sagt er. „Ich würde das auch selbst nehmen, oder meine Familie damit behandeln!“ Er weist darauf hin, dass es in der Studie unter der Kombination keine signifikant vermehrten Nebenwirkungen gab – auch nicht in punkto Hypoglykämien oder Pankreatitis.

Del Prato sprach sich auf der Pressekonferenz dafür aus, nun in Zukunft bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im frühen Stadium „proaktiver“ zu sein. Er verwies auf den aktuellen „ADA/EASD Consensus zum Management der Hyperglykämie bei Typ-2-Diabetes“, in dem es heißt derzeit noch: „Es gibt zwar einige Daten, die für die initiale Kombi sprechen, doch die Evidenz ist gering, dass dieser Ansatz dem der herkömmlichen Stufentherapie in punkto Blutzuckerkontrolle oder Verlangsamung der Diabetesprogression überlegen ist.“ Nach seiner Meinung sollte nach VERIFY dies nun durch die Formulierung „es gibt nun Evidenz, dass die initiale Kombi überlegen ist,“ ersetzt werden.

 
Wir sollten noch mehr erforschen, inwieweit die Patienten auch bei harten Endpunkten von einer solchen initialen Kombination langfristig profitieren. Prof. Dr. Stefano Del Prato
 

Stumvoll will diese Entscheidung den Leitlinien-Komitees überlassen. „Viele machen das ja vielleicht schon in der Praxis so“, sagt er, „dass sie frühzeitig verschiedene Antidiabetika kombinieren – aber jetzt nach dieser Studie haben wir dafür mehr Evidenz, dass die Patienten davon auch langfristig profitieren“.

Auf den Einwand, dass die Studie ja keine harten Endpunkte hatte, und lediglich die Höhe der HbA1c-Werte als Endpunkte diente, entgegnet er: „Es ist für mich keine Frage, dass langfristig ein HbA1c-Wert von 6% oder 6,5% besser ist als einer von 7,5% – auch im Hinblick auf harte Endpunkte und das Risiko von mikroangiopathischen Komplikationen.“

Numerisch weniger kardiovaskuläre Ereignisse

Matthews verwies noch auf ein zusätzliches Ergebnis der Studie: So waren – zumindest numerisch – kardiovaskuläre Ereignisse unter der initialen Kombi seltener (24 vs 33 Ereignisse). Jedoch so warnte er auch vor einer Überinterpretation, sei die Studie für die Auswertung solch harter Endpunkte nicht gepowert gewesen – und die Konfidenzintervalle seien sehr groß.

Del Prato interpretiert die Ergebnisse auch als Forschungsstimulation: „Wir sollten noch mehr erforschen, inwieweit die Patienten auch bei harten Endpunkten von einer solchen initialen Kombination langfristig profitieren – und wir sollten auch die Kombination von anderen Antidiabetika mit Metformin studieren.“

Im Editorial weisen Mosenzon und Leibowitz auch noch darauf hin, dass nahezu 40% der Patienten in der Monotherapie-Gruppe unter Metformin den primären Studienendpunkt – das Therapieversagen definiert als HbA1c-Wert über 7,0% – innerhalb der 5-jährigen Studiendauer nicht erreichten. Sind diese Patienten mit einer initialen Kombinationstherapie nicht eigentlich „übertherapiert“?  Sie fordern „in der Ära der Präzisionsmedizin eine bessere Risikostratifizierung, etwa anhand der individuellen Risikofaktoren für eine Progression des Diabetes und die Entwicklung von Komplikationen“, um die intensivere Therapie nur denjenigen Patienten anzubieten, die auch davon profitieren.

Nach Auskunft von Matthews liefern allerdings die Subgruppen-Analysen von VERIFY bislang keine Anhaltspunkte für eine solche Risikostratifizierung, weshalb auch er derzeit für eine generelle Implementierung der initialen Kombinationstherapie ist, „da wir nicht wissen können, wer langfristig davon profitieren wird“ – und die zusätzliche Therapie in der Studie ja auch nicht mit einem Mehr an unerwünschten Effekten verbunden gewesen sei. 

 

Kommentar

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