Clopidogrel oder Ticagrelor/Prasugrel? Genotypisierung erleichtert die Auswahl nach PCI – und senkt Blutungsraten

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

17. September 2019

Paris – Mit einem einfachen genetischen Test kann man bei Herzinfarkt-Patienten nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) Responder und Non-Responder auf Clopidogrel identifizieren. Unter der Strategie, Responder mit Clopidogrel und Non-Responder mit Ticagrelor oder Prasugrel weiter zu behandeln, war nach 12 Monaten die Blutungsrate im Vergleich zur nicht genotypisch geführten Standardtherapie mit Ticagrelor oder Prasugrel signifikant niedriger.

Die antithrombotische Wirksamkeit war in beiden Armen ähnlich gut. „Eine einfache CYP2C19-Genotyp-geführte Strategie für die frühe Therapie nach primärer PCI führte zu weniger Blutungen als die Standardtherapie mit Ticagrelor oder Prasugrel, ohne das thrombotische Risiko zu erhöhen“, so die Schlussfolgerung von Dr. Daniel M. F. Claassens, St. Antonius-Hospital, Nieuwegein, Niederlande. Er hat die Ergebnisse der POPular-Genetics-Studie in einer Hot-Line-Session beim ESC-Kongress 2019 vorgestellt und parallel online in New England Journal of Medicine publiziert [1,2].

Diskutant Prof. Dr. Marco Valgimigli, Leiter der klinischen Forschung, Universitätsklinik für Kardiologie am Inselspital, Bern, Schweiz, betonte in der Hotline-Sitzung, dass dies die erste Genotyp-basierte Studie für die Auswahl eines geeigneten ADP-Rezeptorblockers sei. Die Machbarkeit sei damit in einem multizentrischen Setting bewiesen worden.

Valgimigli wies jedoch darauf hin, dass der primäre Endpunkt zum Nachweis des klinischen Nettonutzens 3-fach niedriger gewesen sei, als ursprünglich erwartet worden war. Damit entspreche der für einen Nachweis der Nichtunterlegenheit vordefinierte Bereich von 2% nun einem Unterschied von 34% relativem Risiko.

Als Beleg führte er das breite Konfidenzintervall der Hazard-Ratio (0,87) von 0,62 bis 1,21 bei diesem Endpunkt an. Dies decke sich auch mit Befunden einer genetischen Subanalyse der PLATO-Studie, in der gezeigt werden konnte, dass Ticagrelor immer besser als Clopidogrel wirkte, unabhängig davon, ob die Patienten Loss-of-function-Allele für Clopidogrel aufwiesen oder nicht.

Deshalb lautete Valgimiglis Fazit: „Die Genotyp-geführte Deeskalation von Ticagrelor oder Prasugrel zu Clopidogrel scheint eine attraktive Strategie bei STEMI-Patienten zu sein, bei denen eine Behandlung mit potenten P2Y12-Inhibitoren Sicherheitsbedenken aufwirft. Ob diese Strategie die Ischämie-Endpunkte nicht verschlechtert, bleibt unklar und erfordert weitere Studien.“

 
Die Genotyp-geführte Deeskalation von Ticagrelor oder Prasugrel zu Clopidogrel scheint eine attraktive Strategie bei STEMI-Patienten zu sein, bei denen eine Behandlung mit potenten P2Y12-Inhibitoren Sicherheitsbedenken aufwirft. Prof. Dr. Marco Valgimigli
 

30 Prozent der Patienten sprechen inadäquat auf Clopidogrel an

Bei Patienten mit einem Herzinfarkt mit ST-Streckenerhöhung (STEMI) wird bevorzugt eine primäre perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation durchgeführt. In Leitlinien wird empfohlen, über 12 Monate nach der PCI eine duale antikoagulatorische Therapie mit Acetylsalicylsäure plus Prasugrel oder Ticagrelor durchzuführen. Clopidogrel wird nur dann empfohlen, wenn die anderen Substanzen nicht verfügbar oder kontraindiziert sind.

Grund ist, dass etwa 30% der weißen Patienten inadäquat auf Clopidogrel ansprechen, weil sie das Prodrug nicht in die aktive Form umwandeln können. Dies wird durch genetische Variationen von CYP2C19 bedingt, wie die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Loss-of-function-Allele. Bei Patienten mit Wildtyp-CYP2C19 ist Clopidogrel wahrscheinlich ähnlich gut wirksam wie Ticagrelor und Prasugrel.

Höheres Blutungsrisiko unter Ticagrelor oder Prasugrel

Die Standardbehandlung mit Ticagrelor und Prasugrel hat zwar in den letzten Jahren zu einer Reduktion von thrombotischen Ereignissen wie Stentthrombosen geführt, allerdings kommt es häufig zu Blutungen, die mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert sind.

Die Forschergruppe um Prof. Dr. Jurrien ten Berg, St. Antonius-Hospital, Nieuwegein, Holland, untersuchte deshalb in der randomisierten, offenen POPular-Genetics-Studie, ob eine Genotyp-geführte orale Strategie für die Auswahl des Antithrombotikums ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit zu einer Senkung des Blutungsrate führen kann.

Einfacher genetischer Test

In die Untersucher-initiierte Studie wurden 2.488 STEMI-Patienten aufgenommen, die innerhalb von 48 Stunden nach PCI randomisiert und genetisch getestet wurden. „Der genetische Test ist leicht anzuwenden und liefert rasch Ergebnisse“, erläuterte Claassens. Patienten (n=1.246) ohne genetische Testung wurden mit Prasugrel oder Ticagrelor über mindestens 12 Monate behandelt.

 
Auch die weniger schweren Blutungen benötigen eine Intervention, und sie beeinflussen die Therapie-Compliance. Dr. Daniel M. F. Claassens
 

In der Gruppe mit genetischer Testung (n=1.242) wurde bei 31,4% der Patienten CYP2C19*2- oder CYP2C19*3 nachgewiesen, 67,2% wiesen den Wildtyp mit normaler Clopidogrel-Wirkung auf. Von den genetisch Getesteten wurden 61% mit Clopidogrel, 1% mit Prasugrel und 38% mit Ticagrelor über mindestens 12 Monate weiterbehandelt.

Reduktion der weniger starken Blutungen

Primär sollte die Nichtunterlegenheit beim klinischen Nettonutzen gezeigt werden, der als Kombination aus Gesamtsterblichkeit, erneutem Herzinfarkt, Stentthrombose, Schlaganfall und schwere Blutungen (nach PLATO-Kriterien) definiert war. Dieser Endpunkt trat bei 5,9% der Patienten unter Standardtherapie und bei 5,1% unter Genotyp-geführter Strategie auf. Damit war die Nichtunterlegenheit der neuen Strategie im Vergleich zum Standard belegt (p = 0,0002).

Ein weiterer primärer Endpunkt war der Nachweis der Überlegenheit hinsichtlich von Blutungskomplikationen. Die genotypisch geführt Strategie war hier mit einer Blutungsrate von 9,8% signifikant besser als die Standardtherapie mit 12,5% (HR: 0,78; p=0,04).

Allerdings zeigte sich vor allem eine Reduktion der weniger starken Blutungen mit der neuen Strategie von 10,5% auf 7,6% (HR 0,72), während schwere Blutungen in beiden Gruppen mit jeweils 2,3% gleich häufig waren. „Auch die weniger schweren Blutungen benötigen eine Intervention, und sie beeinflussen die Therapie-Compliance – ein vorzeitiger Therapieabbruch kann auch zu einer höheren Sterblichkeit führen“, so Claassens.

Kardiovaskulär bedingte Todesfälle, Stentthrombosen und Schlaganfälle – also thrombotisch bedingte Ereignisse – waren relativ selten, sie traten bei 3,3% der Patienten unter Standardtherapie und bei 2,7% unter genotypisch geführter Therapie auf; der Unterschied war nicht signifikant (HR: 0,83).

Classens resümierte, dass die POPular-Genetics-Studie gezeigt habe,

  • dass die Genotypisierung einfach und rasch durchzuführen sei,

  • dass fast 2 Drittel der Patienten mit Clopidogrel behandelt werden konnten,

  • dass sich die Rate thrombotischer Ereignisse in den beiden Gruppen nicht unterschied und

  • dass es bei genotypisierten Patienten zu einer Reduktion von Blutungsereignissen gekommen sei.

 

Kommentar

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