Arzt mit Morbus Castleman entwickelt eigene Therapie mit Sirolismus – und startet jetzt eine klinische Phase-2-Studie

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

6. September 2019

Patienten mit einem speziellen Subtyp der seltenen Erkrankung Morbus Castleman und Rezidiv profitieren von Sirolimus. Das berichtet ein Team um Dr. David C. Fajgenbaum von der University of Pennsylvania im Journal of Clinical Investigation [1]. Fajgenbaum leidet selbst an Morbus Castleman und ist Patient 1 in seiner eigenen Studie. 2 weitere Erkrankte kamen mit hinzu, die ebenfalls analysiert und behandelt wurden.

„Die Autoren haben einen besonders interessanten Ansatz verfolgt, nämlich zu suchen, welche Signalwege in Zellen bei idiopathischem Morbus Castleman betroffen sind“, sagt Prof. Dr. Carsten Müller-Tidow zu Medscape. Er ist Ärztlicher Direktor der Klinik für Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie am Universitätsklinikum Heidelberg. „So haben sie schließlich den mTOR-Signalweg als mögliche Zielstruktur identifiziert.“ Sirolimus sei ein bekannter Inhibitor, den man beispielsweise nach allogener Stammzelltransplantation einsetze.

Man habe zwar einige Therapieoptionen wie die Blockade des Interleukin-6 (IL-6)-Signalwegs oder generell wirksame Chemotherapien. „Bei therapierefraktären Patienten gab es bisher aber oft keine Alternative“, berichtet Müller-Tidow. „In der experimentellen Studie hat Sirolimus den Patienten geholfen, wobei man zu Langzeiteffekten noch nichts sagen kann.“

Sein Fazit: „Nach der Studie ist Sirolimus ‚off label‘ eine Option bei therapierefraktären Patienten, die man in Erwägung ziehen kann.“ Dafür spreche auch die Verträglichkeit des Wirkstoffs. Mit randomisierten Placebo-kontrollierten Studien sei aufgrund der geringen Patientenzahlen nicht zu rechnen.

Heterogene Gruppe von Tumoren

Morbus Castleman zählt zu den seltenen Erkrankungen. Orphanet nennt als Prävalenz 1:100.000. Die Erstbeschreibung geht auf Dr. Benjamin Castleman (1906-1982), einen Onkologen am Massachusetts General Hospital in Boston, zurück.

Bei der unizentrischen, lokalisierten Form als häufigstem Subtyp ist nur ein einzelner Bereich oder eine Gruppe von Lymphknoten betroffen. Patienten haben anfangs kaum Beschwerden, und Diagnosen erfolgen oft durch Zufall. Ärzte entfernen veränderte Lymphknoten chirurgisch, was zu hohen Heilungschancen führt. Strahlentherapien sind ebenfalls möglich.

Die multizentrische Form mit Beteiligung mehrere Lymphknoten tritt seltener auf, ist allerdings deutlich aggressiver. Sie kann mit dem humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) assoziiert sein oder idiopathisch auftreten. Charakteristisch sind Beschwerden wie Fieber, Müdigkeit, Gewichtsverlust, periphere Lymphadenopathien sowie Hepato- bzw. Splenomegalien. Etwa 35% aller Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose.

 
Nach der Studie ist Sirolimus ‚off label‘ eine Option bei therapierefraktären Patienten, die man in Erwägung ziehen kann. Prof. Dr. Carsten Müller-Tidow
 

Als Therapie haben die Europäische Arzneimittelagentur EMA und die US Food and Drug Administration (FDA) Siltuximab zugelassen. Studien zufolge führt der monoklonale Antikörper bei 30 bis 50% aller Patienten zur langjährigen Remission. Er hat Interleukin-6 zum Ziel und verhindert dessen Bindung an lösliche oder membranständige Rezeptoren.

„Patienten, die nicht auf Siltuximab ansprechen, haben nur eingeschränkte Möglichkeiten. Sie erhalten in der Regel eine Chemotherapie, aber Rezidive sind häufig“, so Fajgenbaum in eine Pressemeldung.

Sirolimus als experimentelle Therapie

Der Arzt und Forscher erkrankte im Juli 2010 selbst am idiopathischen, multizentrischen Morbus Castleman. Vor einigen Jahren schilderte die FAZ seine Krankheitsgeschichte inklusive eigener Therapieversuche: Es kam zu schweren Rückfällen; kein Arzneistoff sprach an. Deshalb analysierte er zusammen mit Kollegen jetzt eigene Blut- und Gewebeproben. 2 weitere therapierefraktäre Patienten mit idiopathischem multizentrischem Morbus Castleman konnte er für seine experimentelle Studie ebenfalls gewinnen.  

Die Forscher bestimmten die Zytokinspiegel, analysierten das Proteom und untersuchten per Durchflusszytometrie mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC, Peripheral Blood Mononuclear Cells). Immunhistochemische Assays kamen mit hinzu.

Dabei zeigte sich, dass in den 3 Proben u.a. CD8-positive T-Zellen in hohem Maße aktiviert worden sind.  Außerdem war der VEGF-A-Spiegel (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) erhöht. Starke Aktivität fanden die Wissenschaftler auch beim mTOR-Signalweg. Er steuert diverse Vorgänge rund um das Wachstum und den Energiehaushalt von Zellen.

Das brachte sie auf die Idee, Sirolimus als gut untersuchten mTOR-Inhibitor experimentell einzusetzen. Bei allen 3 Versuchsteilnehmern verringerte sich durch den Wirkstoff die T-Zell-Aktivierung, und der VEGF-A-Spiegel sank. Es kam zur Remission des idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman für 66, 19 und 19 Monate ohne Rezidiv bis zur Veröffentlichung.

Fajgenbaum und sein Team testen die Behandlung seit August 2019 in einer klinischen Phase-2-Studie (NCT03933904). Sie wollen insgesamt 24 Patienten einschließen. Ergebnisse sind ab Ende 2022 zu erwarten.

 

Kommentar

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