PARAGON-HF: Weiter kein Therapieerfolg bei diastolischer Herzinsuffizienz – auch der ARNI versagt (wenn auch knapp)

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

1. September 2019

Paris – Es ist eines der großen ungelösten Therapieprobleme in der Kardiologie: Bei diastolischer Herzinsuffizienz (oder HFpEF von Heart Failure with preserved Ejection Fraction) konnte bislang keines der bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) so wirksamen Medikamente wie ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonist oder Betablocker punkten – und die durchaus hohe Morbidität und Mortalität der Patienten entscheidend beeinflussen.

Nach dem so erfolgreichen Abschneiden der neuen unter dem Akronym ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) firmierenden Kombination Sacubitril/Valsartan (Entresto®, Novartis) in der PARADIGM-HF-Studie bei Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter Auswurffraktion (<40%), war nun die Erwartung, der Erfolg mit der neuartigen Kombination lasse sich endlich auf die Gruppe der Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz übertragen. Diese Hoffnung hat sich nun aber zerschlagen, wie die beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Paris vorgestellten Ergebnisse der PARAGON-HF-Studie zeigen [1].

Knapp die Signifikanzgrenze verfehlt – Hinweise auf Benefit in Subgruppen

Allerdings: Das Ziel, den primären Studienendpunkt aus Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingten Todesfällen zu reduzieren, verfehlte nur sehr knapp die Signifikanzgrenze. Einer der Studienleiter Prof. Dr. Scott D. Solomon vom Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA, sprach bei der Präsentation der Ergebnisse auf der Pressekonferenz von einer „grenzwertigen statistischen Signifikanz“: Der primäre Endpunkt war unter dem ARNI um relativ 13% niedriger, bei einem p-Wert von 0,0585.

Zudem liefere die Studie Hinweise darauf, dass unterschiedliche (vordefinierte) Subgruppen von Patienten unterschiedlich ansprechen – ein statistisch signifikanter Nutzen der Sacubitril/Valsartan-Behandlung ergab sich für Frauen und Patienten, deren Auswurffraktion leicht eingeschränkt war (nur knapp über dem Einschlusskriterium von einer Ejektionsfraktion von 45%, aber noch unter dem Median).

 
Unsere Daten sind ein deutlicher Hinweis darauf, dass eine ‚One size fits all‘-Strategie bei HFpEF nicht funktioniert. Prof. Dr. Scott D. Solomon
 

„Unsere Daten sind ein deutlicher Hinweis darauf, dass eine ‚One size fits all‘-Strategie bei HFpEF nicht funktioniert“, so Solomon.  Die Ergebnisse der Studie, so kommentiert auch der Herzinsuffizienz-Experte und ehemalige ESC-Präsident Prof. Dr. Michael Böhm, Leiter der Klinik für Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin – am Universitätsklinikum des Saarlandes in Homburg/Saar, „bestätigt, dass es sich bei Patienten mit HFpEF um eine sehr heterogene Population handelt und verschiedene Subgruppen unterschiedlich ansprechen“.

Trotzdem so betont er: „Failed ist failed. Die Studie konnte keinen glasklaren signifikanten Nutzen im primären Endpunkt nachweisen – und wird damit auch nicht die Leitlinien ändern.“

Die Studie im Überblick

Zeitgleich zur Präsentation beim ESC-Kongress ist die PARAGON-HF Studie im New England Journal of Medicine publiziet worden [2]. Insgesamt 4.822 Patienten mit klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium II bis IV) aber mit einer Ejektionsfraktion von mindestens 45%, sowie erhöhten Werten für natriuretische Peptide und mit struktureller Herzerkrankung hatten an der Studie teilgenommen. Sie erhielten randomisiert und doppelblind entweder 2x täglich Entresto® (97 mg Sacubitril / 103 mg Valsartan als Zieldosis) oder nur Valsartan (Zieldosis 2 x täglich 160 mg) über einen medianen Zeitraum von 35 Monaten.  

Primärer Endpunkt war die Kombination aus Klinikaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingtem Tod. Zwar war ein Ereignis dieses primären Endpunktes unter Sacubitril/Valsartan etwas geringer als unter der Valsartan-Behandlung allein (894 Ereignisse bei 526 Patienten vs. 1.009 Ereignisse bei 557 Patienten). Doch erreichte der Unterschied zugunsten des ARNI knapp keine statistische Signifikanz (Rate Ratio 0,87; 95%-KI 0,75-1,01; p=0,06).

Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ursache sowie die Gesamtmortalität blieben durch die Therapie relativ unbeeinflusst. Die kardiovaskulär bedingte Sterblichkeit betrug 8,5% in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe und 8,9% in der Valsartan-Gruppe (Hazard Ratio 0,95; 95%-KI 0,79-1,16).

Deutlich größer war der Unterschied bei den Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz – hier scheiterte der ARNI nur haarscharf an der Signifikanzgrenze (690 vs 797 Ereignisse, Rate Ratio 0,85; 95%-KI 0,72-1,00).

 
Failed ist failed. Die Studie konnte keinen glasklaren signifikanten Nutzen im primären Endpunkt nachweisen – und wird damit auch nicht die Leitlinien ändern.  Prof. Dr. Michael Böhm
 

Die weiteren Ergebnisse bei den sekundären Endpunkten: Die NYHA-Klasse besserte sich bei 15% unter Sacubitril/Valsartan und bei 12,6% unter Valsartan allein. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion erlitten nur 1,4% unter dem ARNI, aber 2,7% unter dem Angiotensin-Rezeptoren-Blocker (ARB). Ein Ergebnis, das Böhm allerdings nicht überrascht: „Wir haben auch in der PARADIGM-HF-Studie einen ähnlich positiven Effekt auf den renalen Endpunkt gesehen.“ Auch Hyperkaliämien waren unter der Sacubitril/Valsartan-Kombination seltener.

Häufiger waren unter Sacubitril/Valsartan Hypotonien und Angioödeme. Insgesamt war der Blutdruck unter dem ARNI niedriger (um 4,5 mmHg systolisch), was aber laut der Autoren „nicht mit dem potenziellen Behandlungseffekt korrelierte“. Böhm allerdings will „nicht ganz ausschließen, dass die stärkere Blutdrucksenkung mit Sacubitril/Valsartan nicht doch einen Effekt hatte“.

Angioödeme erlitten 14 der Teilnehmer unter Sacubitril/Valsartan aber nur 4 unter Valsartan allein, zu einer Einschränkung der Atemwege – eine gefürchtete, weil potenziell lebensbedrohliche Komplikation – sei es dabei aber bei keinem einzigen der Angioödem-Patienten gekommen, betonte Solomon.

„Relativ hoher“ Nutzen bei Frauen und leicht eingeschränkter Ejektionsfraktion

Auch in der Publikation verweisen die Autoren darauf, dass die insgesamt 12 präspezifizierten Subgruppen-Analysen auf eine „gewisse Heterogenität“ des Nutzens von Sacubitril/Valsartan hinweisen. Solomon äußerte in der Pressekonferenz, er könne „nicht für die Leitlinien- und Zulassungskommissionen sprechen“, doch sei der Nutzen der Sacubitril/Valsartan-Therapie bei den Patienten mit einer niedrigeren Ejektionsfraktion – also nur wenig über dem Einschlusskriterium von mindestens 45% - und bei den teilnehmenden Frauen, die immerhin knapp 52% der Studienpopulation ausmachten, doch „relativ hoch“ gewesen.

Der Benefit habe sich in einem ähnlichen Bereich wie der des ARNI in der Population von Patienten mit HFrEF (also mit reduzierter Auswurffraktion) in der PARADIGM-HF-Studie bewegt. Er könne sich „gute Gründe“ in diesen Populationen für einen Behandlungsversuch vorstellen, meinte Solomom.    

Böhms Fazit lautet dagegen: „Die Studienergebnisse sind neutral. Und damit ist es schade für die Patienten, dass es wahrscheinlich keine etablierte allgemein empfohlene Therapie für die diastolische Herzinsuffizienz werden wird.“

Aber so räumt er auch ein: „Die Studienergebnisse im Detail sind interessant, weil man in Subgruppen positive Ergebnisse sieht, die Hypothesen-generierend sind, und Anlass liefern sollten, diese Therapie in spezifischen enger definierten Subgruppen zu untersuchen – und dann hoffentlich positive Resultate zu sehen.“ Als eine solche Subgruppe sieht er z.B. Frauen mit Herzinsuffizienz-Symptomatik, aber nur leicht eingeschränkter Ejektionsfraktion – „in solch einer Population würde ich die nächste Studie machen“.

 

Kommentar

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