Pankreaskarzinom: Wee1-Inhibitor Adavosertib verstärkt in Phase-1-Studie die Wirkung einer Radiochemotherapie

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

27. August 2019

Es waren zwar nur 34 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom – doch die Ergebnisse einer Phase-1-Dosisfindungstudie mit dem Wirkstoff Adavosertib hören sich vielversprechend an. Kombinierten Forscher diesen sogenannten Wee1-Inhibitor mit Gemcitabin und mit einer Radiotherapie, überlebten die Studienteilnehmer im Median 22 Monate, davon 9 Monate ohne Progression ihrer Erkrankung. Das berichtet PD Dr. Kyle C. Cuneo vom University of Michigan Rogel Cancer Center, Ann Arbor, Michigan, USA, zusammen mit Kollegen im Journal of Clinical Oncology[1].

 
Die zusätzliche Gabe von Adavosertib zu Bestrahlung und zu Gemcitabin wurde relativ gut toleriert mit ermutigenden Überlebensdaten. Prof. Dr. Theodore S. Lawrence
 

„Die zusätzliche Gabe von Adavosertib zu Bestrahlung und zu Gemcitabin wurde relativ gut toleriert mit ermutigenden Überlebensdaten“, so Cuneo in einer Pressemitteilung. Und der Studienleiter Prof. Dr. Theodore S. Lawrence ergänzt: „Wenn wir ein Pankreaskarzinom heilen wollen, benötigen wir sowohl effektive systemische als auch lokale Therapien. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Adavosertib beides kann.“ Lawrence arbeitet ebenfalls am University of Michigan Rogel Cancer Center.

Hemmung der DNA-Damage-Response

Gemcitabin ist seit mehr als 10 Jahren Basis in der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Die Kombination der Chemotherapie mit einer Bestrahlung hat sich als wirksam und sicher erweisen, ihr Vorteil ist, dass die Progression okkulter Metastasen aufgehalten werden kann.

Nach Ansicht der Autoren dürften neue Therapien mit lokalem Effekt und mit systemischer Wirkung das größte Potenzial haben, um Patienten mit nicht resezierbarer, nicht metastasierter Erkrankung besser zu therapieren.

Dies führte Cuneos Team zu Substanzen, welche die DNA Damage Response (DDR; DNA-Schadensantwort) verstärken. Denn sowohl Gemcitabin als auch die Bestrahlung aktivieren die DDR in Krebszellen des Pankreas, was schließlich zur Resistenz der Zellen beiträgt. Kann diese DDR-Aktivierung verhindert werden, erhöht dies die Empfindlichkeit der Zellen auf die Chemoradiotherapie.

Eine Schlüsselrolle bei der DDR spielen die Checkpoint-Kinasen Chk1 und Wee1. Sie können über eine inhibitorische Wirkung auf Cyclin-abhängige Kinasen Zellen in der S-Phase oder G2-Phase halten. Zudem können sie eine homologe Rekombination induzieren und die Zellen vor Replikationsstress schützen.

Adavosertib schaltet G2-Checkpoint aus

Die Arbeitsgruppe aus Michigan hat den Wee1-Inhibitor Adavosertib (AZD1775 von AstraZeneca) für ihre Studie ausgewählt. Präklinische Untersuchungen hatten gezeigt, dass die Hemmung der Wee1-Kinase mit Adavosertib den G2-Checkpoint funktionslos machte. Dadurch teilten sich die Zellen weiter, bevor die DNA repariert ist, und gingen dann zu Grunde.  

Zudem induziert die Wee1/Chk1-Hemmung einen starken Replikationsstress in bestrahlten und mit Chemotherapie behandelten Zellen. „Wenn wir die DDR in pankreatischen Krebszellen ausschalten können, könnte dies die Therapieresistenz beseitigen und den Krebs auf Bestrahlung und Chemotherapie sensibilisieren“, erläutert Cuneo im Pressestatement.

Dosisfindungsstudie mit 34 Patienten

Auf der Basis präklinischer und erster klinischer Phase-1-Daten zu Adavosertib plante die Arbeitsgruppe eine Dosisfindungsstudie der Phase 1 in Kombination mit Gemcitabin und Bestrahlung bei 34 Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom. Die Patienten erhielten vier 21-Tage Zyklen Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) zusammen mit Adavosertib (125 mg, 150 mg oder 175 mg einmal täglich oral an Tag 1, 2, 8 und 9). In Zyklus 2 und 3 wurden Teilnehmer zusätzlich bestrahlt.

Primäres Ziel war die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis in Kombination mit Radiochemotherapie. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben.

Bei 8 von 24 Patienten kam es zu einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) aufgrund von Anorexie/Übelkeit, Fatigue, abdominalen Schmerzen, verändertem mentalem Status, Erhöhung der Leberenzym-Aktivitäten oder neutropenischem Fieber. Als geeignet für weitere Untersuchungen wurde eine Dosis von 150 mg Adavosertib 1 Mal täglich an den jeweiligen Therapietagen ermittelt.

Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren die Patienten im Median 15 Monate nachbeobachtet worden. Sie überlebten im Median 21,7 Monate, das progressionsfreie Intervall betrug 9,4 Monate. Als erstes Zeichen der Progression entwickelten sich bei 50% der Patienten distante Metastasen, bei 21% schritt die Erkrankung lokal fort. Aufgrund dieser Ergebnisse sind nach Ansicht der Autoren nun weitere Studien sinnvoll – und bereits geplant.

 

Kommentar

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