NSAR & Co: Auch nicht-antibiotische Medikamente können die Entstehung von Antibiotika-Resistenzen fördern

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

20. August 2019

Neben einer in der Länge oder Dosierung nicht ausreichenden Therapie mit Antibiotika könnte auch die Einnahme einer ganzen Reihe nicht-antibiotischer Medikamente die Verbreitung von Antibiotika-Resistenzen fördern. Davor warnen Wissenschaftler um Dr. Jianhua Guo vom Advanced Water Management Centre der University of Queensland im australischen Brisbane.

Ihrer jüngsten Studie zufolge bewirken mehrere Wirkstoffe, dass Bakterien ihre Plasmid-gebundenen Resistenzgene per Konjugation, also über den direkten Zellkontakt, leichter austauschen können. Diese Medikamente sind: 3 nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), nämlich Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac, sowie der Lipidsenker Gemfibrozil und der Betablocker Propanolol in klinisch und ökologisch relevanten Konzentrationen. Bei dem ebenfalls untersuchten Kontrastmittel Iopromid hingegen ließ sich der beobachtete Effekt nicht nachweisen.

Veröffentlicht ist die mehr als 40 Seiten umfassende Arbeit der überwiegend chinesischen Wissenschaftler in dem Preprint-Server für Biowissenschaften bioRxiv (Englisch gesprochen: Bio Archive) [1]. Die Webseite wird seit Ende 2013 am Cold Spring Harbor Laboratory im US-Staat New York betrieben. Rund ein Viertel der im ersten Jahr dort erschienenen Artikel sind später auch in begutachteten (peer-reviewed) Fachzeitschriften publiziert worden.

Die Relevanz der Ergebnisse für die klinische Praxis ist noch unklar

„Die Vorstellung, dass auch Nicht-Antibiotika die Antibiotika-Resistenz von Bakterien beeinflussen können, ist durchaus plausibel“, kommentiert der Facharzt für Innere Medizin, Infektiologie und Tropenmedizin, Dr. Johannes Jochum vom Antibiotic Stewardship Team des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), gegenüber Medscape. Neben der aktuellen Studie gebe es bereits einige weitere Veröffentlichungen zu dem Thema.

 
Unklar ist nach meinem Kenntnisstand aber, wie hoch der Anteil der durch den Einsatz von Nicht-Antibiotika erzeugten Antibiotika-Resistenz an der Gesamtresistenz ist. Dr. Johannes Jochum
 

„Unklar ist nach meinem Kenntnisstand aber, wie hoch der Anteil der durch den Einsatz von Nicht-Antibiotika erzeugten Antibiotika-Resistenz an der Gesamtresistenz ist – ob er in der Praxis also überhaupt relevant ist“, sagt Jochum. Hier seien seines Erachtens noch weitere Untersuchungen mit genau dieser Fragestellung erforderlich.

„Solange nicht neue Untersuchungen das Gegenteil belegen, würde ich davon ausgehen, dass der bei weitem größte Anteil der Antibiotika-Resistenzen durch Antibiotika-Einsatz selektiert wird“, betont Jochum. Für die Relevanz dieses Zusammenhanges gebe es eine Fülle guter Daten in verschiedenen Populationen.

Auch andere Substanzen erleichtern die Verbreitung von Resistenzgenen

Bereits im vergangenen Jahr hatten Guo und sein Team 2 Studien veröffentlicht, denen zufolge das Antidepressivum Fluoxetin sowie die Substanz Triclosan Antibiotika-Resistenzen von Bakterien fördern. Triclosan ist vielen Kosmetikartikeln, zum Beispiel Handseifen, Zahnpasten und Deodorants, als keimtötendes Mittel zugesetzt. Beide Arbeiten sind in der Peer-Review-Zeitschrift Environment International des Elsevier-Verlags erschienen.

Derzeit sterben weltweit jedes Jahr rund 700.000 Menschen an Infektionen mit Antibiotika-resistenten Bakterien. Experten schätzen, dass die Zahl ohne massive Anstrengungen bis zum Jahr 2050 auf 10 Millionen ansteigen könnte. Der mögliche Beitrag nicht-antibiotischer Medikamente bei der Verbreitung von Resistenzgenen sei dabei bisher übersehen worden, schreiben die Erstautorin der aktuellen Studie, Dr. Yue Wang aus der Arbeitsgruppe von Guo, und ihre Kollegen.

Als Versuchsobjekte dienten Darm- und Bodenbakterien

Vorgenommen haben die Wissenschaftler ihre Experimente an den Modellorganismen Escherichia coli und Pseudomonas putida, einem Bodenbakterium. Die verwendeten Kolibakterien wiesen verschiedene Resistenzgene für Tetrazykline, Kanamycin und Ampicillin auf. Untersucht wurde, ob und in welchem Ausmaß die Keime diese Gene in Gegenwart verschiedener nicht-antibiotischer Medikamente per Konjugation auf Pseudomonas putida übertragen konnten – die wiederum eine hohe Toleranz gegen das Antibiotikum Chloramphenicol besaßen.

Guo und sein Team verwendeten Medikamenten-Konzentrationen zwischen 0,0001 und 50 mg/l. Die Forscher konnten zeigen, dass Ibuprofen, Naproxen und Gemfibrozil in Konzentrationen zwischen 0,005 und 50 mg/l die Konjugation der Resistenzgene signifikant erhöhten.

Im Fall von Diclofenac und Propanolol waren dazu Konzentrationen von mindestens 5 mg/l erforderlich. Auch dies seien jedoch Mengen, wie sie in Gewässern und im menschlichen Körper, insbesondere im Darm, durchaus zu finden seien, betonen die Wissenschaftler. Keinen entsprechenden Effekt fanden Guo und seine Kollegen bei dem Kontrastmittel Iopromid, auch nicht in hoher Dosierung.

Die untersuchten Medikamente lösten Antibiotika-ähnliche Reaktionen aus

Wie die Forscher berichten, ging die erhöhte Konjugation mit einer gesteigerten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, besser bekannt als freie Sauerstoffradikale, sowie mit einer erhöhten Zellpermeabilität einher. Bestimmt wurden diese Parameter unter anderem per Durchflusszytometrie sowie aufgrund der mikroskopisch beobachteten Anordnung der Bakterien in der Petrischale und der Sequenzierung des gesamten Genoms – bei der sowohl die RNA als auch die daraus abgeleiteten Proteine der Bakterien ermittelt wurden.

In Anwesenheit der 5 genannten Medikamente habe man einen engeren Kontakt der Zellen zueinander beobachten können sowie eine erhöhte Aktivität von Genen, die an der Konjugation beteiligt seien, schreiben die Forscher. Darüber hinaus hätten die nicht-antibiotischen Wirkstoffe bei den Bakterien ähnliche Reaktionen ausgelöst, wie man sie von Antibiotika kenne: unter anderem die SOS-Antwort – das ist eine Reaktion prokaryotischer Zellen auf schwere DNA-Schäden und eines der zellulären Reparatursysteme – sowie eine erhöhte Aktivität zellulärer Pumpen, mit denen die Zellen Giftstoffe aus sich hinausbefördern können.

Weitere Untersuchungen, auch solche des menschlichen Darms, sind nötig

Ihre Ergebnisse führten zu einem besseren Verständnis des bakteriellen Transfers von Resistenzgenen, schreiben die Wissenschaftler in ihrem Fazit. Zudem stützten sie die bereits vorhandene Vermutung, dass auch viele nicht-antibiotische Medikamente zur Verbreitung von Antibiotika-Resistenzen beitragen könnten.

Guo und seine Kollegen fordern daher die Pharmaindustrie dazu auf, die gewonnenen Erkenntnisse bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe zu berücksichtigen. Allerdings, so räumen auch die Forscher selbst ein, seien weitere In-vivo-Studien nötig, um zu überprüfen, inwieweit die beobachteten Phänomene auch in klinischen relevanten Umgebungen wie dem menschlichen Darm stattfänden.

 

Kommentar

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