Niereninsuffizienz und Gerinnungshemmung – DOAK oder Vitamin-K-Antagonist? Aktuelle Analyse liefert Daten

Liam Davenport

Interessenkonflikte

19. Juli 2019

Unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen im Frühstadium deutlich geringer und insgesamt das Risikoprofil günstiger als unter Vitamin-K-Antagonisten (wie etwa Warfarin). Das legt eine systematische Übersichtsarbeit nahe, die jetzt in den Annals of Internal Medicine veröffentlicht worden ist [1]. Allerdings bleibt der Effekt der DOAK bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nach wie vor unklar.

Dr. Sunil V. Badve vom George Institute for Global Health der University of New South Wales (UNSW) in Newtown, Australien, und Kollegen haben die Ergebnisse von mehr als 34.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die DOAK oder Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten, miteinander verglichen.

Badve und Kollegen betonen, dass ihre Arbeit auf Daten „meist aus Subgruppen großer Studien“ basiert. Sie fanden heraus, dass bei CKD-Patienten mit Vorhofflimmern DOAK – im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten – mit einer signifikanten 21%igen Reduktion des Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien verbunden waren und mit einer potenziellen 52%igen Reduktion des Risikos für einen hämorrhagischen Schlaganfall. Diese Evidenz gelte aber bislang nur für Patienten mit Vorhofflimmern – und nicht bei anderen Indikationen für die Gerinnungshemmung.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit früher CKD „einen ähnlichen oder größeren Nutzen“ aus der Verwendung von DOAK (anstelle der Vitamin-K-Antagonisten) ziehen können als Patienten ohne CKD, schlussfolgern die Autoren.

„Die Erkenntnisse reichen jedoch nicht aus, um Vitamin-K-Antagonisten oder DOAK bei Patienten mit fortgeschrittener CKD und Dialyse-pflichtiger ESRD (End Stage Renal Disease) zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse auf breiter Ebene zu empfehlen“, betonen sie.

Alle Risiken und kein Nutzen bei ESRD? Laufende Studien

Badve und Co-Autoren fordern „ausreichend gepowerte randomisierte Studien" mit Antikoagulanzien bei Patienten mit CKD und unterstreichen, dass „zukünftige Studien nicht nur Teilnehmer mit Dialyse-pflichtiger ESRD, sondern auch solche mit einer Kreatinin-Clearance unter 25 ml/min aufnehmen sollten“.

Die Autoren erinnern an laufende Studien wie die RENAL-AF, die Apixaban mit Warfarin bei Teilnehmern unter Hämodialyse und mit Vorhofflimmern vergleicht, und die AXADIA-Studie, die Apixaban mit dem Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon bei einer ähnlichen Patientenpopulation testet. Schließlich untersucht die AVKDIAL-Studie Warfarin versus keine Antikoagulation – dies auch bei Dialyse-pflichtigen Patienten mit ESRD und Vorhofflimmern.

 
Bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen, wird die Entscheidung für die Antikoagulanzien-Therapie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz weiterhin einen individuellen Ansatz erfordern. Dr. Ainslie Hildebrand und Kollegen
 

Im begleitenden Editorial [2] bezeichnen Dr. Ainslie Hildebrand, University of Alberta Edmonton, Kanada, und Kollegen den neuen Review als „ehrgeizig“ und fragen sich, ob es – unter Berücksichtigung der „Grenzen der Subgruppenanalyse“ – „ein Niveau der Nieren-Dysfunktion gibt, bei dem Ärzte bei der Übertragung dieser Ergebnisse mehr Vorsicht walten lassen sollten?“

Die Kommentatoren verweisen auf frühere Studien, die zeigen, dass die Verwendung von Warfarin bei Patienten mit ESRD und Vorhofflimmern das Risiko eines embolischen Schlaganfalls nicht reduziert und das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls um das Doppelte erhöht hat.

Und obwohl die aktuellen Ergebnisse darauf hindeuteten, dass DOAK einen „potenziellen Nutzen“ gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bieten, weise eine retrospektive Studie mit Apixaban bei Patienten mit ESRD und Vorhofflimmern  darauf hin, dass es keinen Unterschied zwischen den beiden Klassen in dieser sehr kranken Patientenpopulation geben könnte; „das erhöht die Bedenken, dass diese Medikamente [DOAK] zwar alle ein Risiko, aber vielleicht keinen Nutzen aufweisen – zumindest für die Prävention“.

Sie betonen wie auch die Studienautoren, dass die „mit Spannung erwarteten“ Ergebnisse der RENAL-AF- und AXADIA-Studien „benötigt werden, um die Wirksamkeit nachzuweisen“. „Bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen, wird die Entscheidung für die Antikoagulanzien-Therapie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz weiterhin einen individuellen Ansatz erfordern, der potenzielle Vorteile und Nachteile auszugleichen versucht“, betonen Hildebrand und Kollegen.

CKD ist prothrombotisch – doch CKD-Patienten waren von Studien ausgeschlossen

Die Forscher erklären, dass die chronische Nierenerkrankung bekanntlich ein „prothrombotischer Zustand“ ist – die Risiken für venöse Thromboembolien (VTE) und Vorhofflimmern sind bei Patienten mit CKD 2- bis 3-fach und mit ESRD 10- bis 20-fach höher als etwa in der Allgemeinbevölkerung.

Und die Kombination von CKD und Vorhofflimmern erhöht das Risiko von Schlaganfall oder systemischer Embolie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Tod allgemein – zudem sind venöse Thrombembolien bei ESRD insgesamt mit einem erhöhten Blutungs- und Sterberisiko verbunden.

Basierend auf Leitlinien, die für die allgemeine Bevölkerung entwickelt worden sind, wären dementsprechend die meisten CKD-Patienten Kandidaten für eine VTE-Prophylaxe, etwa während einer Hospitalisierung, und/oder benötigen aufgrund ihres hohen Risikos eine Antikoagulation bei zusätzlichem Vorhofflimmern.

Aber: Derzeit haben Vorhofflimmern-Patienten mit fortgeschrittener CKD/ESRD eine geringere Wahrscheinlichkeit, orale Antikoagulanzien zu erhalten, als solche Patienten ohne CKD oder als Patienten in einem frühen Stadium der CKD.

Dies, so die Autoren, sei wohl „auf das erhöhte Blutungsrisiko, die Unsicherheit über den potenziellen Nutzen in dieser Population, die Vitamin-K-Antagonisten--assoziierte Calciphylaxie und die Warfarin-assoziierte Nephropathie zurückzuführen“. Die Situation werde noch dadurch verschärft, dass Patienten mit CKD von fast 90% der Studien mit Antikoagulanzien ausgeschlossen würden.

Studien mit mehr als 34.000 Patienten analysiert

Für die aktuelle Analyse führte das Team eine Suche in den Datenbanken Medline, Embase und Cochrane sowie ClinicalTrials.gov durch, um randomisierte kontrollierte Studien mit DOAK und Vitamin-K-Antagonisten für jede Indikation bei Patienten mit CKD zu identifizieren.

Die Suche ergab 45 Studien mit 34.082 Patienten, „von denen nur acht Studien Patienten mit ESRD (n = 685) hatten“, stellen die Autoren des Editorials fest. 7 der Studien bewerteten Vitamin-K-Antagonisten zur Vorbeugung von Dialyse-Zugangsthrombosen und eine Studie untersuchte die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten auf hämostatische Faktoren.

In die Analyse einbezogen wurden Patienten, die eine Antikoagulation erhielten aufgrund von Vorhofflimmern (11 Studien), zur Thromboseprophylaxe (6 Studien), zur Prävention von Dialyse-Zugangsthrombosen (8 Studien) und Patienten, die andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Vorhofflimmern aufwiesen (9 Studien).

Alle außer den 8 Studien mit ESRD-Patienten schlossen Teilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min oder mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von weniger als 15 ml/min/1,73 m2 aus.

Die Studien sollten bis Februar 2019 veröffentlicht worden sein und mussten Wirksamkeit oder Blutungsergebnisse dokumentieren.

Keine der Vorhofflimmern-Studien schloss Patienten mit Dialysepflicht ein. Über alle 45 Studien hinweg betrug der mediane Stichprobenumfang 276 Teilnehmer und das mediane Follow-up 12 Monate.

DOAK wurden in 15 Studien mit Vitamin-K-Antagonisten verglichen, in 10 Studien mit Placebo, in 5 Studien mit niedermolekularem Heparin (LMWH), und in 4 Studien mit Acetylsalicylsäure (ASS).

Vitamin-K-Antagonisten wurden in 4 Studien mit Placebo verglichen, in 4 Studien gegen keine Studienmedikation, in 2 Studien mit LMWH und in einer Studie mit ASS.

Die untersuchten DOAK waren Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Betrixaban.

Mit DOAK reduziertes Risiko für Schlaganfall

Die Autoren berichten, dass DOAK bei Patienten mit CKD und Vorhofflimmern mit einem reduzierten Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie (RR: 0,79) im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten assoziiert waren – dies stufen sie als „hoch gesicherte Evidenz“ ein.

 
Im frühen Stadium einer chronischen Niereninsuffizienz haben DOAK ein besseres Nutzen-Risiko-Profil als Vitamin-K-Antagonisten. Dr. Sunil V. Badve und Kollegen
 

DOAK waren zudem mit einem reduzierten Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten assoziiert – dies bei Patienten mit Vorhofflimmern (RR: 0,48). Doch dies stuften die Autoren als Evidenz „von mäßiger Sicherheit“ ein.

Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten waren die Effekte der DOAK auf rezidivierende VTE oder VTE-bedingten Tod jedoch „ungewiss“ (RR: 0,72; 95%-KI, 0,44-1,17; wenig gesicherte Evidenz).

Und in der Kombination aller Studien waren DOAK auch mit einem reduzierten Risiko für schwere Blutungen im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten assoziiert (RR: 0,75; 95%-KI 0,56-1,01). Aber auch dies erhielt die Einordnung „wenig gesicherte Evidenz“.

Das Fazit der Autoren: „Im frühen Stadium einer chronischen Niereninsuffizienz haben DOAK ein besseres Nutzen-Risiko-Profil als Vitamin-K-Antagonisten.“

Aber für die fortgeschrittene Nierenerkrankung oder bei Dialysepflicht gebe es „kaum“ Evidenz, „um den Nutzen oder die Risiken von Vitamin-K-Antagonisten oder NOAK abzuwägen“, schlussfolgern sie.
 

Kommentar

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