Immuntherapie bei Brustkrebs: Begeisterung weicht Ernüchterung – PFS kaum besser, Benefit auf Gesamtüberleben unklar

Liam Davenport

Interessenkonflikte

1. Juli 2019

Chicago – Nach der Begeisterung über die Zwischenergebnisse, denen zu Folge eine Immuntherapie das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) beim dreifach negativen Mammakarzinom verbessert, macht sich mittlerweile Ernüchterung breit. Nachdem erste Zahlen im vergangenen Jahr noch in der Laienpresse Schlagzeilen gemacht hatten, zeigen nun die zweiten Zwischenergebnisse der IMpassion130-Studie, dass sich das Gesamtüberleben nicht signifikant verbessert [1].

Frauen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs, die eine Immuntherapie mit Atezolizumab (Tecentriq®, Genentech) in Erwägung ziehen, sollten darauf hingewiesen werden, dass der Nutzen für das progressionsfreie Überleben gering ausfällt und die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben unklar sind. Mit dieser Warnung äußerte sich ein Experte bei der Diskussion der Ergebnisse auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) [2].

 
IMpassion130 ist die erste und einzige Phase-3-Studie, die einen klinisch bedeutsamen Nutzen für eine Erstlinien-Immuntherapie beim metastasierten dreifach negativen Mammakarzinom zeigt. Prof. Dr. Peter Schmid
 

In der Studie wurden Frauen mit einem bislang unbehandelten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten dreifach negativen Mammakarzinom zufällig einer Therapiegruppe entweder mit Atezolizumab oder mit Placebo plus einer Nab-Paclitaxel-Chemotherapie zugeordnet (Paclitaxel in Albumin-Nanopartikel „verpackt“). Der Status des PD-L1 (programmierter Zelltodligand-1) auf den Immunzellen wurde mit dem Ventana-PD-L1 (SP142)-Assay der Firma Roche untersucht.

Die Zwischenergebnisse der Studie waren auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology 2018 vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden. Sie zeigten in der Intention-to-Treat-Analyse eine mit 20% signifikante Verbesserung der PFS unter Atezolizumab und einen Anstieg um 38% bei den Frauen, die eine positive PD-L1-Expression aufwiesen.

Daraufhin sah sich die FDA im März 2019 dazu veranlasst, der Kombination aus Atezolizumab und Nab-Paclitaxel in einem beschleunigten Verfahren die Zulassung für die Behandlung des metastasierten dreifach negativen Mammakarzinoms zu erteilen.

Weitere Ergebnisse: Gesamtüberleben

Die zweiten Zwischenergebnisse der IMpassion130-Studie wurden von Prof. Dr. Peter Schmid, Centre for Experimental Cancer Medicine, Barts Cancer Institute, Queen Mary University in London, auf dem ASCO-Kongress vorgestellt.

Die Studie schloss Patientinnen mit metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem dreifach negativem Mammakarzinom ein, die zuvor nicht behandelt worden waren. Sie wurden zufällig zwei Behandlungsgruppen mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus plus entweder alle 2 Wochen Atezolizumab 840 mg i.v. oder plus Placebo ohne Crossover zugeteilt.

Die Studie umfasste 451 Patientinnen in jeder Gruppe, die nach vorheriger Taxan-Anwendung, eventuellen Lebermetastasen und dem PD-L1-Status auf den Immunzellen stratifiziert worden waren. 41% der Patientinnen aus beiden Behandlungsarmen waren PD-L1-positiv.

Schmid erinnerte daran, dass bei der ersten Zwischenanalyse der mittlere Wert für das progressionsfreie Überleben in der Atezolizumab-Gruppe 7,2 Monate und in der Placebogruppe 5,5 Monate betragen hatte (Hazard Ratio, HR, für die Progression: 0,80; p = 0,002). Der Unterschied war bei den PD-L1-positiven Patientinnen mit einem mittleren PFS von 7,5 gegenüber 5,0 Monaten größer (HR: 0,62; p = 0,001).

Nun zeigen die zweiten Zwischenergebnisse keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil mit Atezolizumab gegenüber Placebo, weder in der Intention-to-Treat-Analyse noch unter den PD-L1-positiven Patientinnen. Das mediane Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Population betrug in der Atezolizumab-Gruppe 21,0 Monate und in der Placebogruppe18,7 Monate bei einer nicht signifikanten HR von 0,86 (p = 0,0777).

Eine Gesamtüberleben von 24 Monaten erreichten in der Atezolizumab -Gruppe 42% und in der Placebogruppe 39%. Schmid stellte fest, dass das mediane Gesamtüberleben unter der Standard-Chemotherapie bein metastasierten dreifach negativen Mammakarzinom etwa 18 Monate beträgt.

Es gab jedoch einen zahlenmäßigen Unterschied in der Subpopulation aus Patientinnen mit höherer PD-L1-Expression. Unter den PD-L1-positiven Patientinnen betrug das mittlere Gesamtüberleben unter Atezolizumab 25,0 Monate und in der Placebogruppe 18,0 Monate bei einer nicht signifikanten HR von 0,71.

Die 24-monatige Gesamtüberlebensrate lag bei 51% bzw. 37%. In der negativen PD-L1-Population betrug das mittlere Gesamtüberleben in der Atezolizumab-Gruppe 19,7 Monate und in der Placebogruppe 19,6 Monate.

Schmid sagte, dass 61% der Atezolizumab-Patientinnen und 65% der Placebo-Patientinnen weiter behandelt würden, und zwar 42% bzw. 45% mit einem Antimetaboliten wie Gemcitabin und 27% in beiden Gruppen mit einer Platinverbindung.

Rückmeldungen der Patientinnen

Die von den Patientinnen berichteten Ergebnisse in der Studie wurden von Dr. Sylvia Adams vom New York University Cancer Institute und ihrem Team auf einem Poster präsentiert. Mit Blick auf die Lebensqualität füllten die Patientinnen das EORTC QLQ-C30 und das Brustkrebsmodul aus, und zwar zu Beginn jedes Behandlungszyklus, am Ende der Behandlung und danach über ein Jahr lang alle 4 Wochen.

Der Zeitraum bis zur Verschlechterung, die als erste Abnahme der Ergebnisse gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 10 Punkte definiert wurde, war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, bei einer HR für Atezolizumab im Vergleich zu Placebo von 0,97 in der Intention-to-Treat-Analyse und von 0,94 bei PD-L1-positiven Patientinnen.

Die Zeit bis zur Verschlechterung der körperlichen Funktion und der Rollenfunktion war in der Atezolizumab- und in der Placebogruppe ebenfalls ähnlich, sowohl in der Intention-to-Treat-Population als auch bei PD-L1-positiven Patientinnen.

Darüber hinaus stellten Adams und Kollegen fest, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die Körperfunktionen und die Rollenfunktion sowie die Behandlungssymptome wie Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen stabil waren, ohne klinisch bedeutsame Veränderungen bis zur Einstellung.

Erste Anwendung mit bescheidenem Benefit

Schmid fasste die Ergebnisse zusammen und sagte, dass IMpassion130 die „erste und einzige Phase-3-Studie ist, die einen klinisch bedeutsamen Nutzen für eine Erstlinien-Immuntherapie beim metastasierten dreifach negativen Mammakarzinom zeigt“. Er fügte hinzu, dass die Verwendung des SP142-Assays zur Messung der PD-L1-Expression auf Immunzellen „den klinischen Benefit einer Atezolizumab- und einer Nab-Paclitaxel-Anwendung vorzeichnet“.

Mit Blick auf die letzten Daten zur Sicherheit sagte er, dass die Kombination „einen neuen Referenzwert darstelle, da es die erste Therapie ist, die die 2-Jahres-Überlebensschwelle bei Patientinnen mit PD-L1-positivem metastasiertem dreifach negativem Mammakarzinom überschreitet“.

Kongressteilnehmer Dr. Cesar Augusto Santa-Maria von der Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago war da allerdings zurückhaltender. Für ihn zeigte die Medikamentenkombination eine „moderate Verbesserung der PFS in der Intention-to-Treat-Population und noch ein wenig mehr in der PD-L1-positiven Subpopulation“, doch sei der Gesamtüberlebensvorteil statistisch nicht signifikant.

Er bemerkte zudem, dass die FDA bei ihrer beschleunigten Zulassung nicht angegeben habe, an welchem Punkt im Krankheitsverlauf Atezolizumab eingesetzt werden sollte, und die beschleunigte Zulassung sei „abhängig von zukünftigen Studienresultaten“.

Santa-Maria sagte weiter, dass die Verwendung von Atezolizumab plus Nab-Paclitaxel bei IMpassion130 auch in anderen Studien untersucht würde, deren Ergebnisse darauf hindeuteten, dass „es bei den meisten Reaktionen nur um die First-line-Therapie geht“.

„Was ich auch ansprechen möchte, sind die Schwierigkeiten bei der Bestimmung des PD-L1-Status der Immunzellen und bei der Beurteilung des SP142-Assays“, fuhr er fort. Der SP142-Assay sei beim Lungenkarzinom weniger empfindlich als andere PD-L1-Assays, und zwar sowohl in Immunzellen als auch in Tumorzellen, und „es gibt einige Probleme mit der Interrater-Reliabilität, wenn mehrere Pathologen den PD-L1-Test für Immunzellen auswerten“, wobei dieses Problem für alle Assays gelte.

 
[Die Medikamentenkombination] zeigt eine moderate Verbesserung der PFS in der Intention-to-Treat-Population und noch ein wenig mehr in der PD-L1-positiven Subpopulation. Dr. Cesar Augusto Santa-Maria
 

In der Praxis, so Santa-Maria, sollte SP142 „aktuell das bevorzugte Assay sein, aber sicherlich ist an dieser Stelle eine Optimierung und Validierung entscheidend und erfordert gemeinsame Anstrengungen“.

Insgesamt hält er es für „durchaus sinnvoll“, Atezolizumab plus Nab-Paclitaxel beim dreifach negativen Mammakarzinom in Betracht zu ziehen. Die Kombination sollte „vor allem als First-line-Therapie eingesetzt werden (… )und nur in sehr seltenen Ausnahmesituationen auch in Folgelinien als Option herangezogen werden.“

Schließlich meinte er noch, dass es wichtig sei, dass die Patientinnen über den bescheidenen Benefit hinsichtlich des PFS und den unklaren Gesamtüberlebensvorteil gut informiert und beraten werden müssten.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....