Plättchenhemmung mit Mehrwert: Ticagrelor erweist sich als hochwirksam gegen multiresistente Bakterien

Der Thrombozyten-Funktionshemmer Ticagrelor (Brilinta®/Brilique®, AstraZeneca) hat bei humanpathogenen Antibiotika-resistenten grampositiven Bakterien eine bakterizide Wirkung. Das betrifft auch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Aus dieser Entdeckung könnte sich eine neue Klasse von Antibiotika ergeben, die gegen multiresistente Staphylokokken oder Enterokokken wirksam sind. Die Ergebnisse der aktuellen Untersuchung sind im Mai in einem Forschungsbrief in JAMA Cardiology online veröffentlicht worden [1].

Eine neu Klasse von Antibiotika?

„Die antibakteriellen Eigenschaften von Ticagrelor scheinen nicht mit seiner Aktivität als Plättchenhemmer zusammenzuhängen und werden bei anderen Thrombozyten-Funktionshemmern wie Clopidogrel oder Prasugrel auch nicht beobachtet. Vielmehr scheint dieser Effekt durch einen anderen, neuartigen Mechanismus vermittelt zu werden“, sagt der Hauptautor der Studie Dr. Patrizio Lancellotti vom University of Liege Hospital in Belgien gegenüber Medscape.

 
Die antibakteriellen Eigenschaften von Ticagrelor scheinen nicht mit seiner Aktivität als Plättchenhemmer zusammenzuhängen … Dr. Patrizio Lancellotti
 

„Dieser neue Mechanismus öffnet möglicherweise die Tür zu einer neuen Klasse von Antibiotika, die dringend benötigt werden, da immer mehr Bakterien Resistenzen gegen die aktuellen Wirkstoffe entwickeln“, fügt er hinzu.

Für die Untersucher rechtfertigen die Ergebnisse weitere Forschungsanstrengungen und auch randomisierte klinische Studien, in denen Ticagrelors antibiotische Wirksamkeit gegen grampositive Erreger bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen mit der anderer Plättchen-hemmender Wirkstoffe verglichen werden sollte.

Ticagrelor scheint mit seiner Doppelwirkung aus Plättchenhemmung und antibakteriellen Effekten anderen P2Y12-Antagonisten bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und einem erhöhten Risiko für grampositive bakterielle Infektionen, wie etwa der bakteriellen Endokarditis, überlegen zu sein. Der Wirkstoff könnte auch in den Polymer-Beschichtungen implantierter Schrittmacher eingesetzt werden, um das damit verbundene Infektionsrisiko zu senken.

 
Dieser neue Mechanismus öffnet möglicherweise die Tür zu einer neuen Klasse von Antibiotika, die dringend benötigt werden … Dr. Patrizio Lancellotti
 

Da sich der antibakterielle Wirkmechanismus von der Aktivität als Plättchenhemmer zu unterscheiden scheint, besteht wohl auch die Möglichkeit, eine Reihe neuer, auf Ticagrelor basierender Antibiotika zu entwickeln, die über keine Antiplättchen-Aktivität verfügen und allein gegen multiresistente Staphylokokken oder Enterokokken eingesetzt werden.

Effektiver als Vancomycin

Die Untersucher begannen mit ihrer Studie, nachdem sie festgestellt hatten, dass intensivpflichtige Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Lungeninfektionen unter Ticagrelor häufiger überlebten als unter anderen Plättchenhemmern.

Den Autoren waren die Ergebnisse einer Post-Hoc-Analyse der PLATO-Studie an Patienten mit akutem Koronarsyndrom aufgefallen. In dieser Analyse war die infektionsbedingte Mortalität bei Ticagrelor-Patienten niedriger als bei Patienten, die Clopidogrel (Plavix®, Sanofi-Aventis) erhalten hatten. Zuletzt brachte auch die XANTHIPPE-Studie über mögliche Effekte einer Plättchenhemmung auf Entzündungen und Immunreaktionen Ticagrelor mit einer verbesserten Lungenfunktion bei stationären Pneumonie-Patienten in Verbindung.

„Daher wollten wir herausfinden, ob Ticagrelor oder seine Metaboliten auch antibakterielle Eigenschaften haben“, sagt Lancellotti. Er und seine Kollegen führten also eine Reihe von In-vitro-Studien durch und stellten fest, dass das Medikament gegen Staphylococcus aureus und auch MRSA sehr wirksam war. „MRSA ist ein großes Problem, gegen das nur wenige Medikamente zur Verfügung stehen, aber im Labor tötete Ticagrelor den MRSA-Keim schneller als Vancomycin ab“, bemerkte Lancellotti.

„Es erwies sich auch als gut wirksam gegen Enterokokken, die eine infektiöse Endokarditis oder Schrittmacher-Infektionen verursachen können und oft sehr resistent gegen Antibiotika sind, sodass die Behandlung sehr schwierig werden kann“, fügt er hinzu.

In der Studie zeigte sich, dass Ticagrelor und sein Metabolit AR-C124910 gegen alle getesteten grampositiven Stämme, einschließlich der Antibiotika-resistenten Stämme Glycopeptid-Intermediate Staphylococcus aureus (GISA), Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), MRSA und Vancomycin-resistente Enterococcus faecalis (VRE) bakterizid wirkte.

Die minimale bakterizide Konzentration gegen das Methicillin-empfindliche Staphylococcus aureus (MSSA), GISA, MRSA und VRE betrug 20 μg/ml, gegen MRSE 30 μg/ml und gegen Enterococcus faecalis und Streptococcus agalactiae 40 μg/ml.

Bei der minimalen bakteriziden Konzentration (MBK) war Ticagrelor dem Vancomycin überlegen, mit schneller Abtötung von MRSA-Kulturen in der späten Exponentialphase (Zeit zum Abtöten von 99,9% des initialen Inokulums: 2 Stunden). Die bakterizide Aktivität war vergleichbar mit der des neuen Antibiotikums Daptomycin (Cubicin®, Merck), das erst kürzlich gegen resistente Staphylococcus-aureus-Stämme eingeführt worden ist.

Eine subminimale bakterizide Konzentration von Ticagrelor (10 μg/ml) in Kombination mit Vancomycin (4 μg/ml) tötete etwa 50% des ursprünglichen MRSA-Inokulums ab und wirkte synergistisch. Ticagrelor erhöhte auch die bakterizide Aktivität von Rifampicin, Ciprofloxacin und Vancomycin (von jeweils verschiedenen Herstellern) im Agardiffusionstest.

 
Im Labor tötete Ticagrelor den MRSA-Keim schneller als Vancomycin ab. Dr. Patrizio Lancellotti
 

Andere Ergebnisse zeigten, dass Ticagrelor gegen Biofilme, der von Bakterien produzierten und vor Antibiotika schützenden Schleimschicht, wirksam war. „Staphylokokken erzeugen besonders wirkungsvolle Biofilme, was auch ein Grund dafür ist, dass sie so schwer zu behandeln sind“, kommentiert Lancellotti.

Wie stark Ticagrelor die Biofilm-Bildung von MRSA, MRSE und VRE hemmte, hing von der Dosierung ab. Durch 20 μg/ml Ticagrelor wurde die Biofilmmasse um über 85% verringert, gaben die Untersucher an. Bei Mäusen hemmten übliche orale Ticagrelor-Dosierungen für die Plättchenhemmung das Biofilm-Wachstum auf Implantaten, die mit S. aureus präinfiziert worden waren. Der Wirkstoff bremste auch die Verbreitung der Bakterien in das umliegende Gewebe.

Bei Patienten, die eine übliche Ticagrelor-Dosierung zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen erhielten, würden zwar systemisch keine bakteriziden Konzentrationen erreicht, doch könnte die antibakterielle Wirksamkeit an den Infektionsherden immer noch durch lokale, womöglich Thrombozyten-bedingte Akkumulation erreicht werden.

Ticagrelor modifiziert

„Die beste antibakterielle Ticagrelor-Dosierung ist mit Blick auf die Plättchenhemmung zu hoch, so dass dies ein hohes Blutungsrisiko bedeuten würde“, erklärt Lancellotti. „Um also die antibakterielle Wirkung ohne Blutungsrisiken zu erhalten, haben wir das Ticagrelor-Molekül etwas verändert, sodass es seine Antiplättchen-Wirkung verliert, aber die antibakterielle Wirkung behält. Wir untersuchen auch andere Verbindungen, die auf Ticagrelor basieren.“

 
Die beste antibakterielle Ticagrelor-Dosierung ist mit Blick auf die Plättchenhemmung zu hoch, so dass dies ein hohes Blutungsrisiko bedeuten würde. Dr. Patrizio Lancellotti
 

Er ergänzte noch, dass er sich zukünftig mehr Daten aus großen randomisierten Ticagrelor-Studien wünschen würde, insbesondere in Bezug auf die Infektionsraten. „Auch Real-World-Daten zu Patienten unter Ticagrelor wären wünschenswert, um zu sehen, ob sie seltener Infektionen erleiden als vergleichbare Patienten, die andere Plättchenhemmer einnehmen“, sagt er.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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