Notbremse Lenalidomid: Risiko für Übergang vom präkanzerösen zum manifesten multiplen Myelom signifikant niedriger

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

18. Juni 2019

Chicago – Mit dem Immunmodulator Lenalidomid (Revlimid®) lässt sich das Risiko signifikant verringern, dass aus der Vorstufe eines „Smoldering“ (schwelenden) multiplen Myeloms (SMM) ein manifestes Myelom wird. Dies zeigt die Phase-2/3-Studie E3EA06, die Prof. Dr. Sagar Lonial, Winship Cancer Institute der Emory-Universität, Atlanta, Georgia, beim ASCO-Jahreskongress vorgestellt hat [1].

Bei 91% der Patienten, die Lenalidomid erhalten hatten, war nach 3 Jahren die Präkanzerose nicht fortgeschritten, während nur bei 66%, die lediglich beobachtet (watch and wait) worden waren, keine Progression aufgetreten war.

Eine Option, aber nicht für alle Patienten

Die Ergebnisse dieser Studie sowie einer bereits 2013 publizierten spanischen Studie unterstützen nach Ansicht von Lonial nun die Strategie, bei Patienten mit Hochrisiko-SMM frühzeitig mit Lenalidomid zu behandeln.

Für die Patienten bedeute es eine große Unsicherheit, wenn sie mit einer solchen Krebsvorstufe leben müssten. „Deshalb ist es schön, dass wir den Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines multiplen Myeloms haben, eine Tablette anbieten können, die die Krebserkrankung verhüten oder verzögern kann“, so ASCO-Präsidentin Prof. Dr. Monica M. Bertagnolli, Harvard Medical School, Boston, in einem Pressestatement.

Sie schränkt aber ein: „Dieses Vorgehen kann nicht bei jedem angewandt werden, weil es potenziell mit schweren Nebenwirkungen und hohen Kosten einhergeht. So hat eine ‚Watch-and-Wait-Strategie‘ immer noch Vorteile, die jeder Patient mit seinem Arzt besprechen sollte.“

MGUS, SMM und multiples Myelom

Das SMM beschreibt ein asymptomatisches Stadium der Erkrankung, das zwischen einer monoklonalen Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS) und einem aktiven Myelom einzuordnen ist. Das SMM verursacht keine Symptome nach den CRAB-Kriterien, die ein aktives Myelom definieren, wie erhöhte Calciumspiegel, Nierenschaden (Renal damage), Anämie oder Knochenerkrankung (Bone disease).

 
Dieses Vorgehen kann nicht bei jedem angewandt werden, weil es potenziell mit schweren Nebenwirkungen und hohen Kosten einhergeht.   Prof. Dr. Monica M. Bertagnolli
 

Das Risiko für eine Progression des SMM zum MM liegt in den ersten 5 Jahren bei 10% pro Jahr, dann in den darauffolgenden 5 Jahren bei jeweils 3% jährlich und den dann folgenden 10 Jahren bei 1% pro Jahr. Risikofaktoren für die Progression eines SMM sind z.B. die Menge des monoklonalen Proteins (M-Gradient) im Serum, die Zahl der Plasmazellen im Knochen, das Verhältnis von monoklonalen und normalen oder polyklonalen Leichtketten sowie die Anzahl der fokalen Läsionen im MRT.

In einer spanischen Studie, die 2013 im NEJM publiziert worden war, hatte bei 119 Patienten mit Hochrisiko-SMM ein Induktionsregime aus Lenalidomid plus Dexamethason gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid sowohl das Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie Überleben (PFS) gebessert – dies im Vergleich zu einer Beobachtungsgruppe. Im Unterschied zur aktuellen Studie waren diese Patienten aber nicht mit modernen Bildgebungsverfahren gescreent worden und sie hatten eine Kombinationstherapie erhalten.

Kombinierte Phase-2/3-Studie mit Lenalidomid-Monotherapie

Die von den National Institutes of Health (NIH) unterstützte aktuelle E3A06-Studie hat nun bei Patienten mit intermediären oder Hochrisiko-Smoldering-multiplem-Myelom (SMM) Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Monotherapie mit Lenalidomid mit alleiniger Beobachtung verglichen.

Zunächst prüfte eine initiale Phase-2-Studie mit 44 Patienten die Verträglichkeit von Lenalidomid. In der anschließenden Phase-3-Studie wurden 182 Patienten randomisiert: 90 erhielten Lenalidomid (je 25 mg an Tag 1 bis 21 eines 28-Tage-Regimes plus 325 mg ASS an jedem der 28 Tage), 92 wurden lediglich beobachtet. In beiden Phasen dauerte die Behandlung so lange, bis die Erkrankung fortschritt oder inakzeptable Toxizitäten auftraten.

Der primäre Endpunkt in der Phase-2-Studie waren die Verträglichkeit sowie der Effekt auf die Stammzellmobilisierung, in der Phase-3-Studie war der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte in Phase 3 waren u. a. das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS), das Ansprechen, die Lebensqualität und die Toxizität.

Bei der Mehrzahl der Patienten dauerte es von der Diagnose des Hochrisiko-SMM bis zu Aufnahme in die Studie weniger als ein Jahr. Entsprechend der Mayo-2018-Risikostratifizierung hatten in der Phase-2-Studie 90,9% der Patienten ein SMM mit intermediärem oder hohem Risiko, in der Phase-3-Studie waren es 85,7%.

Höhere PFS-Raten mit Lenalidomid

In der Phase 3 waren nach einer Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten folgende PFS-Raten erreicht:

  • Nach 1 Jahr unter Lenalidomid 98%, unter Beobachtung 89%

  • Nach 2 Jahren unter Lenalidomid 93%, unter Beobachtung 76%

  • Nach 3 Jahren unter Lenalidomid 91%, unter Beobachtung 66%

In der Phase-2-Studie waren nach einem Jahr unter Lenalidomid noch 98% progressionsfrei, nach 3 Jahren 87% und nach 5 Jahren 78%.

In beiden Phasen wurde das Progressionsrisiko durch Lenalidomid übrigens bei Patienten mit intermediärem und mit hohem Risiko vergleichbar deutlich gesenkt.

Trotzdem sei es zu früh, daraus eine Behandlungsindikation auch für Patienten mit intermediärem Risiko abzuleiten, schränkte Lonial ein: „In unseren Analysen sahen wir bei Patienten mit intermediärem Risiko zwar einen Nutzen, aber die OS-Analyse ist noch zu kurz, um endgültig zu sagen, dass Patienten mit intermediärem Risiko behandelt werden sollten.“

Die Lebensqualität wurde durch die Lenalidomid-Therapie nicht beeinflusst. Allerdings vertrugen relativ viele Patienten die Lenalidomid-Therapie nicht. 80% der Patienten in Phase 2 und 51% in Phase 3 brachen die Behandlung irgendwann wegen unerwünschter Wirkungen ab. Ausschlaggebend waren vor allem Fatigue und Knochen-assoziierte Effekte. Da es sich um einen ITT(Intention-To-Treat)-Analyse handelte, wurden auch die Therapie-Abbrecher in die Studienauswertung eingeschlossen.

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....