Anwendungsfehler bei  Depot-Arzneimitteln mit GnRH-Analogon Leuprorelin – EMA wertet Daten aus

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

17. Juni 2019

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat beschlossen, Daten über Leuprorelin-haltige Depotarzneimittel systematisch zu überprüfen [1]. Zuvor hatten Berichte gezeigt, dass Handhabungsfehler während der Vorbereitung und Verabreichung dazu führen können, dass Patienten keine ausreichenden Mengen des Wirkstoffs erhalten. Dadurch verringere sich der Nutzen der Behandlung, so die EMA. Präparate, die Leuprorelin unretardiert freisetzen, sind nicht betroffen.

Einsatz von Leuprorelin in Gynäkologie und Onkologie

Leuprorelin ist ein Analogon des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) und greift in die Hormonproduktion ein. Es kommt zur Absenkung des Testosteron- bzw. Östrogen-Spiegels im Blut. Zu den wichtigsten Indikationen zählen:

  • ein hormonabhängiges, fortgeschrittenes bzw. lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom in Kombination mit einer Radiotherapie

  • eine symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf,

  • ein symptomatischer Uterus myomatosus, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist bzw. als präoperative Maßnahme zur Volumenreduktion einzelner Myome bei vorgesehener Myomenukleation oder Hysterektomie,

  • eine präoperative Endometriumabflachung vor geplanten operativen, hysteroskopischen Eingriffen, z.B. Endometriumablationen oder Resektionen,

  • ein Mammakarzinom bei prä- und perimenopausalen Frauen, sofern eine endokrine Behandlung angezeigt ist,

  • bei Kindern zur Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren).

Retardierte Galenik verschleiert Anwendungsfehler

Da Leuprorelin als Peptid nicht oral verabreicht werden kann und tägliche Injektionen wenig praktikabel sind, entwickelten Hersteller Depot-Präparate. In Deutschland sind Implantate sowie Suspensionen des mikroverkapselten Wirkstoffs als Spritzen zur subkutanen bzw. intramuskulären Injektion zugelassen. Sie setzen den Wirkstoff bis zu 6 Monate lang frei.

„Einige dieser Präparate erfordern komplexe Schritte zur Herstellung der Injektion“, schreibt das PRAC. „Handhabungsfehler mit diesen Formulierungen haben Berichten zufolge zu Problemen geführt, wie zum Beispiel zu Undichtigkeiten der Spritze oder zum Versagen der Implantate aus dem Applikator.“ In der Folge käme es zu einem langsamen Ansteigen des Spiegels an Sexualhormonen im Blut.

Aufgrund des zeitlichen Abstands stellten Ärzte nicht immer Zusammenhänge mit Behandlungsfehlern her, so das PRAC. Dies werde eher mit in der Literatur beschriebenen, individuelle Variationen des Testosteronspiegels erklärt. Das mache es schwer, kausale Zusammenhänge herzustellen und Behandlungsfehler blieben womöglich unentdeckt.

Erste Recherche in der EudraVigilance-Datenbank

Dem PRAC liegen vor allem Daten zu Medikationsfehlern bei der Anwendung von Eligard®, einem Leuprorelin-haltiger Depotarzneimittel, vor. Zwischen Anfang 2012 und Ende 2018 wurden 2.271 Anwendungsfehler des Präparats erfasst. Dazu gehörten technische Probleme mit der Spritze oder mit der Nadel. Auch die Viskosität der Lösung bereitete Schwierigkeiten. Trotz verschiedener Maßnahmen wie Trainingsmaterialien oder neuen Sicherheitsnadeln hat sich kein Erfolg eingestellt. Angesichts der immer noch bestehenden hohen Zahl an Fehlern zeigte sich der PRAC „besorgt“.

Laut Recherchen in der Datenbank EudraVigilance gab es bei vielen Produkten Probleme. Zwischen Anfang 2018 und 20. Mai 2019 fanden Wissenschaftler bei Eligard® Berichte über 115 Medikationsfehler und 72 produktbezogene Probleme. Bei Enantone® und vergleichbaren Präparaten mit Retardmikrokapseln waren es 168 bzw. 41 Fälle. Implantate von Sandoz bzw. Hexal führten zu 33 Medikationsfehlern und 19 produktbezogenen Schwierigkeiten.

In weiteren 26 Reports wurde das Präparat nicht genannt. Diese Daten sind möglicherweise mit einem Bias behaftet. Falls ein Hersteller Warnungen veröffentlicht, wie Ende 2017 bei Eligard® geschehen, sind Ärzte aufmerksamer. Eine detaillierte Analyse gebe es derzeit aber nicht, heißt es vom Ausschuss.

Neubewertung aller verfügbaren Daten zu Leuprorelin

Der PRAC wertet nun alle verfügbaren Daten aus und ermittelt, ob Maßnahmen erforderlich sind, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel angemessen zubereitet und verabreicht werden. Ergebnisse sollen Ende Oktober 2019 vorliegen. Bis dahin sollten Angehörige der Gesundheitsberufe die Anweisungen in Fachinformationen zum Umgang mit Leuprorelin-Arzneimitteln genau befolgen.

Da alle Leuprorelin-Arzneimittel auf nationaler Ebene zugelassen sind, werden die Empfehlungen des PRAC an die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und Dezentralen Verfahren (CMDh) weitergeleitet. Sie vertritt alle EU-Mitgliedstaaten sowie Island, Liechtenstein und Norwegen. Aufgabe der CMDh ist, Sicherheitsstandards für Arzneimittel, die EU-weit nach nationalen Verfahren zugelassen wurden, zu harmonisieren.

 

Kommentar

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