Wenn weder Chemo- noch Immuntherapie das Urothelkarzinom aufhalten: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat erzielt 44% Responserate

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

7. Juni 2019

Chicago – Wenn ein fortgeschrittener Blasenkrebs nach Platin-basierter Chemotherapie und trotz neuer Immuntherapeutika weiter progredient ist, bleiben bislang kaum Optionen. Mit EV (Enfortumab-Vedotin), einem neuartigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, könnte sich dies ändern. In der einarmigen Phase-2-Studie EV-201 mit 125 Teilnehmern, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt worden ist, sprachen 44% der Behandelten auf die Therapie an [1].

Eine Therapie für die, die von Immun-Checkpoint-Blockade nicht profitieren

Alle Patienten hatten ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom, das trotz Platin-basierter Chemotherapie und Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren progredient war, berichtete Studienleiter Prof. Dr. Daniel P. Petrylak, Yale Cancer Center, New Haven, Connecticut, auf einer Pressekonferenz während des Kongresses. Dies kommt häufig vor: Bei 75 bis 80% der Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom sei dieses auch unter einer PD1- oder PD-L1-Blockade progredient, berichtete er.

Die aktuelle Studie markiere damit einen wichtigen Fortschritt: „Die Tatsache, dass wir damit eine Therapie haben für Patienten, die von der Immun-Checkpoint-Blockade nicht profitieren, ist sehr erfreulich.“

„Auch wenn es sich bislang erst um Daten aus einer kleinen Studie handelt – und wir auf größere Studien warten, die diese Ergebnisse bestätigen – ist dies doch sehr viel versprechend“, so auch die Einschätzung von Prof. Dr. Robert Dreicer, stellvertretender Direktor am UVA Cancer Center der University Virginia in Charlottesville, der als ASCO-Experte die Studie kommentierte.

 
Auch wenn es sich bislang erst um Daten aus einer kleinen Studie handelt … ist dies doch sehr viel versprechend. Prof. Dr. Robert Dreicer
 

Was den Ansatz so vielversprechend macht: Das Oberflächenprotein, gegen das sich der Antikörper des Konjugats richtet, Nectin-4, wird auf vielen Krebszellen solider Tumore exprimiert, so z.B. auf mehr als 90% der Urothelkarzinome, erläuterte Petrylak. Nectin-4 sei erst in den vergangenen 5 Jahren als möglicher Ansatzpunkt für eine Krebstherapie identifiziert worden. Auf normalen Zellen werde es kaum exprimiert. Es sei inzwischen z.B. auch bei Kopf-Hals-Tumoren – hier läuft ebenfalls bereits eine Phase-2-Studie – und bei Lungen-, Brust- sowie Darmkrebs nachgewiesen worden. Der Krebswirkstoff wird von den Firmen Seattle Genetics and Astellas gemeinsam entwickelt.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat EV entfaltet seine Effekte nach bisherigen Vorstellungen, indem das Konjugat auf der Zell-Oberfläche bindet, daraufhin in die Tumorzelle inkorporiert wird und den Wirkstoff intrazellulär freisetzt. Dort stört er die Bildung von Miktotubuli und unterbricht damit die Zellteilung, was schließlich zur Apoptose der Krebszelle führt, erklärte Petrylak.

EV-201-Studie: FDA vergab bereits die „Breakthrough“-Kennzeichnung

Die EV-201-Studie ist eine der am weitesten fortgeschrittenen Studien mit dem neuen Wirkstoff, der von der FDA aufgrund der Daten der Phase 1 in dieser Indikation bereits eine „Breakthrough Therapy“-Kennzeichnung erhalten hat.

In der Studie gibt es 2 Kohorten: zum einen eine Gruppe von Patienten, die sowohl mit Platin-basierter Chemotherapie als auch PD1- bzw. PD-L1-Inhibitoren vorbehandelt sind, und solche Patienten, die nur eine Immun-, aber keine Chemotherapie erhalten haben. In der aktuellen Präsentation beim ASCO-Kongress wurden nur die Ergebnisse der ersten Kohorte vorgestellt; für die 2. Kohorte läuft die Rekrutierung noch.

Die Patienten erhielten 1,25 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tages-Zyklus. Der primäre Endpunkt war die Objective Response Rate (ORR) – und es ging auch darum, die Sicherheit der Therapie zu belegen.

Die Teilnehmer waren im Schnitt 69 Jahre alt. Die primäre Tumorlokalisation war bei 2 Drittel der Patienten die Blase, bei einem Drittel der obere Urogenitaltrakt. Im Median hatten die Patienten zuvor bereits 3 systemische Therapien erhalten. 90% hatten viszerale Metastasen, 40% hatten Lebermetastasen, die als besonders schwierig zu behandeln gelten.

Insgesamt 55 Teilnehmer (44%, 95%-KI 35,1-53,2) sprachen auf die neuartige Therapie an – ihre Tumore wuchsen nicht mehr weiter oder schrumpften unter der Behandlung. Immerhin 15 Patienten (12%) zeigten dabei eine komplette Response, 40 (32%) eine partielle, bei 35 (28%) blieb die Erkrankung stabil, bei 23 (18%) war sie auch unter der neuen Therapie progredient, und 12 Patienten (10%) waren nicht auswertbar.

Selbst unter denjenigen mit Lebermetastasen betrug die ORR 38%, berichtete Petrylak. Die Ergebnisse seien in allen analysierten Subgruppen einheitlich gewesen – und unabhängig davon, wie zuvor die Response auf die Immuntherapie gewesen war. Die mediane Dauer der Response betrug 7,6 Monate.    

Die Nebenwirkungen bezeichnete der Wissenschaftler als „manageable“. Hauptsächlich handelte es sich um Fatigue und Alopezie, unter denen jeweils etwa jeder 2. Behandelte litt. Häufig waren auch: Appetitlosigkeit (44%), Dysgeusie und periphere Neuropathie (je 40%), Übelkeit, Durchfall, Anämie und Neutropenie sowie Hautauschläge und Hyperglykämie. 12% brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab – am häufigsten aufgrund peripherer Neuropathien, berichtete Petrylak.

Beschleunigter Zulassungsantrag bei der FDA

Studienkommentator Dreicer betonte in seinem Fazit nochmals, dass gerade bei dieser Indikation „neue Therapien ganz dringend gebraucht werden“.

 
Die Erfolge in der EV-201-Studie sind ein wichtiger Fortschritt für unsere Patienten. Prof. Dr. Robert Dreicer
 

„Die Erfolge in der EV-201-Studie sind ein wichtiger Fortschritt für unsere Patienten – die Erfolge sind übrigens sehr ähnlich zu den Ergebnissen der Phase-1-Studie, bei der die Ansprechrate 45% betrug und die zur FDA-Kennzeichnung als ‚Breakthrough‘-Therapie geführt hatten“, sagte er. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat soll auch in anderen Tumorarten geprüft werden.

Laut Petrylak unterstützen die aktuellen Daten nun einen beschleunigten Zulassungsantrag bei der US-Arzneimittelbehörde FDA noch in diesem Jahr – dies für die geprüfte Kohorte von Patienten mit Krankheitsprogression eines Urothelkarzinoms nach Platin-basierter Chemo- und Immuntherapie. Für die 2. Kohorte mit alleiniger Immuntherapie als Vorbehandlung gelte es noch, die Ergebnisse abzuwarten.

Zudem läuft derzeit bereits eine weltweite randomisierte klinische Studie der Phase 3 (EV-301). Sie soll die globalen Zulassungsvoraussetzungen liefern und als Bestätigungsstudie für die beschleunigte FDA-Zulassung in dieser Indikation dienen.

 

Kommentar

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