Lungenkrebs, Lungenhochdruck und Asthma: Die Lunge reparieren – mit Erkenntnissen aus der Embryonalentwicklung?

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

3. Juni 2019

Wiesbaden – Erkenntnisse aus der Embryonalentwicklung könnten helfen, den Aufbau der Lunge zu verstehen und dadurch zielgerichtete Therapien zu entwickeln, etwa für Patienten mit Lungenkrebs oder pulmonaler Hypertonie. Das erhoffen sich Experten, die diese zellbiologischen und molekularen Steuerungsprozesse derzeit am Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL) untersuchen.

 
Durch diese unterschiedlichen Therapiepfade ist das Konzept der Personalisierung der Therapie (bei Lungenkrebs) schon Realität. Prof. Dr. Martin Reck
 

„Zunehmend wird klarer, dass diese entwicklungsbiologischen Muster auch bei Lungenerkrankungen eine wichtige Rolle spielen, und ihre zunehmende diagnostische und therapeutische Nutzung in der Pneumologie zeichnet sich schon jetzt ab“, sagte DZL-Sprecher Prof. Dr. Werner Seeger, Leiter der Abteilung für Innere Medizin am Universitätsklinikum Gießen und Marburg, auf dem 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Wiesbaden [1].

Prof. Dr. Werner Seeger

Lungenkarzinom: Non-invasive Frühdiagnose

Die meisten Lungenkrebspatienten sterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose, weil der Tumor zu spät erkannt wird. Bei vielen Lungenkrebsarten, erklärte Seeger, könnten epigenetische Regulationsprogramme für die Früherkennung und für die Entwicklung passgenauer Medikamente genutzt werden.

Auf der Basis der bei Lungenkrebs reaktivierten embryonalen genregulatorischen Muster haben Wissenschaftler am DLZ einen Atemtest „mit hoher Treffsicherheit” entwickelt, der die Erkrankung im Frühstadium erkennt, sagte der Experte. Der Test misst kleinste Veränderungen in der Zusammensetzung der Ausatemluft. Genauer gesagt untersucht er die Ausatemluft auf Spuren bestimmter Moleküle, die vom Lungengewebe in die Atemluft abgegeben werden und bei Krebswachstum verändert sind.

Eine DLZ-Studie mit Atemproben von insgesamt 138 Krebserkrankten und gesunden Personen hat gezeigt, dass ein Vorhandensein der Ribonukleinsäure-(RNS-)Moleküle, die von den Genen GATA6 und NKX2 gebildet werden, eine treffsichere Unterscheidung von Lungenkrebspatienten und gesunden Personen erlauben. Der Test konnte 98% der Lungenkrebs-Erkrankten korrekt identifizieren. Das kostengünstige, strahlenfreie und non-invasive Testverfahren werde nun in weiteren größeren Studienkollektiven untersucht, sagte Seeger.

Passgenaue Immuntherapie schlägt Chemotherapie

Die molekulare Diagnostik erfasst immer mehr genetische Veränderungen bei Patienten mit Lungenkrebs, die eine präzise auf diese Treibermutationen einwirkende Immuntherapie ermöglichen. „Durch diese unterschiedlichen Therapiepfade ist das Konzept der Personalisierung der Therapie schon Realität“, berichtete Prof. Dr. Martin Reck, Chefarzt der Onkologie an der LungenClinic Großhansdorf, auf einem Symposium zu personalisierten Therapien für Lungenerkrankungen.

Jeden Monat, schätzt Reck, werden 1 bis 2 neue Treibermutationen erkannt. Betroffen davon seien zwar nur 15 bis 20% der Patienten mit Lungenkarzinom, jedoch sei der Einfluss der jeweiligen Mutation auf das Entstehen des Tumors groß.

Prof. Dr. Martin Reck

Schon 2013 hatte Reck erste Erkenntnisse aus einer randomisierten Studie zu onkogenen Alterationen bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit Lungenkarzinom veröffentlicht. Die Erkennung dieser Treibermutation habe zu einer auf diese Mutation abgezielte Immuntherapie geführt, die das Überleben der Patienten deutlich verlängerte (3,5 Jahre vs 2,4 Jahre ohne gezielte Therapie), erklärte Reck.

Erwiesen sei beispielsweise auch, dass Patienten mit einer aktiven Epidermal-growth-Faktor-Rezeptor (EGFR)-Mutation besser auf einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (Erlotinib +/- Bevacizumab, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib) ansprechen als auf eine Chemotherapie (58 bis 85% vs 15 bis 47%). Gleiches gelte für Patienten mit einer ALK-Translokation, die auf ALK-TKI besser ansprechen.

„Randomisierte klinische Studien, in denen die Immuntherapie gegen eine Chemotherapie getestet wurde, zeigen ein klinisches Ansprechen der Patienten auf die Immuntherapie nach wenigen Wochen“, bemerkte Reck.

Eine Immuntherapie werde rund 16 bis 20 Monate angewendet. „Initial zeigen die Patienten eine gute Remission, nach 1,5 Jahren allerdings ein erneutes Tumorwachstum.“ Den molekularen Hintergrund dieses Wachstums gelte es nun herauszufinden und die Personalisierung der Therapie weiter fortzusetzen.

Eine mögliche Erklärung für das erneute Tumorwachstum: eine zweite Mutation. „Auch dafür kann man ein Medikament entwickeln, das an diesem Punkt der Resistenz ansetzt“, sagte Reck. In der AURA3 Studie beispielsweise hat Osimertinib das progressionsfreie Überleben von Lungenkrebs-Patienten mit einem Rezidiv, dem die Punktmutation T790M zugrunde liegt, deutlich verlängert (von 4,4 auf 10,1 Monate). „Das zeigt, dass das Konzept der personalisierten Medizin greift“, sagte Reck.

Gefäß-Remodeling bei Lungenhochdruck

Noch relativ weit von einem zielgerichteten Eingreifen entfernt sei die Behandlung der weltweit rund 100 Millionen Patienten mit pulmonaler Hypertonie, sagte Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani, Pneumologe am Universitätsklinikum Gießen, der seit vielen Jahren neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Lungenhochdruck erforscht.

Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani

Zwar gab es in den letzten Jahren große Fortschritte bei der Suche nach den Krankheitsmechanismen, und gefäßerweiternde und wachstumshemmende Medikamente erleichtern die Beschwerden der Patienten. Jedoch sei eine Heilung von Lungenhochdruck bislang nicht möglich, sagte Ghofrani. „Bei der personalisierten Medizin sind wir auch noch nicht angekommen.“

 
Ich glaube, dass der Schlüssel zu einer personalisierten Medizin (bei Asthma) das präventive frühzeitige Einschreiten ist. Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe
 

Bei der Entwicklung neuer Therapien helfen möglicherweise ebenfalls genetische und epigenetische Muster, die der Gefäßwandverdickung der Lunge im Embryonalstadium zugrunde liegen. Sie sollen künftig beim Gefäß-Remodeling für Patienten mit Lungenhochdruck reaktiviert werden, erklärte Seeger. „Die Gefäßweitstellung bei der Geburt heilt den Lungenhochdruck. Wir müssen nur feststellen, wie Verdickung und Erweiterung genau geschehen.“

Auf diesen Erkenntnissen fußend könnten veränderte Gefäße bei Patienten mit Lungenhochdruck möglicherweise wieder zurück entwickelt werden, sagte Seeger. Forscher am DZL haben entdeckt, dass die Aktivität des für die Zellteilung wichtigen Transkriptionsfaktors FoxO1 bei Lungenhochdruck-Patienten deutlich reduziert ist. Getestet wird aktuell der FoxO1-Aktivator Paclitaxel, durch den sich die krankhafte Zellteilung in den Lungengefäßwänden normalisieren soll.

Asthma: Prävention ist problematisch

Bei Patienten mit Asthma bronchiale soll die frühe Prävention den ersten Schritt zur personalisierten Medizin darstellen. Allerdings sei bislang noch unklar, ob man der Entwicklung dieser Atemwegserkrankung überhaupt vorbeugen könne, sagte Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe, Ärztlicher Direktor und Medizinischer Geschäftsführer der LungenClinic Großhansdorf und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP).

„Aktuell wissen wir über Prävention noch wenig, und echte Präventionsmaßnahmen gibt es nicht“, so der Lungenforscher. „Ich glaube aber, dass der Schlüssel zu einer personalisierten Medizin das präventive frühzeitige Einschreiten ist.“

Das Problem sei, dass zwar zahlreiche Risikofaktoren, jedoch wenige Faktoren bekannt seien, die vor der Erkrankung schützen, an der weltweit rund 400 Millionen Menschen erkrankt sind. Zu den Risikofaktoren, auf deren Basis teilweise eine Prävention möglich sei, gehören ein geringes Geburtsgewicht, Stress, Leben in urbanem Umfeld, ein hoher Body-Mass-Index (BMI), Rauchen oder ein inaktiver Lebensstil. Eine große Rolle spielen aber auch die familiäre Disposition sowie genetische und epigenetische Einflüsse. Zudem sei die Pathologie des Asthma bronchiale noch immer „unscharf“.

Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe

Am DZL erforschen Experten daher, inwiefern ein schlechter Verlauf schon früh, möglicherweise in utero, angelegt wird. Beim so genannten Late-onset-Asthma, das erst im Erwachsenenalter und dann zumeist bei Frauen auftritt, nehme man heute an, dass die Anlagen für die Entwicklung der Atemwegserkrankung bereits von Geburt an vorhanden seien, jedoch „20 Jahre stumm bleiben und durch einen Trigger aktiviert werden“, erklärte Rabe.

Die All Ages Asthma Cohort (ALLIANCE)-Studie des DLZ soll Erkenntnisse liefern über Entstehung und Verlauf der Erkrankung und letztendlich auch über neue Behandlungswege. Aufgenommen wurden mittlerweile mehr als 1.000 Patienten und gesunde Probanden im Alter zwischen 6 Monaten und 84 Jahren. Bestandteil der Studie sind unter anderem wiederholte Blut-, Sputum- und Ausatemluft-Untersuchungen, Interviews und die Untersuchung des Einflusses von Umweltfaktoren und Lebensumstände auf den Krankheitsverlauf.

Biomarker können auf Entzündungen in den Atemwegen hindeuten

Das „Deep Phenotyping” soll Aufschlüsse über Mechanismen unterschiedlicher Krankheitsverläufe liefern. Ziel sei es, Biomarker zu identifizieren, mit deren Hilfe der jeweilige Asthma-Typ erkennbar und die Behandlung auf jeden Patienten genau abzustimmen ist, sagte Rabe. „Der Spielzeugladen möglicher Therapiewege hat sich also erweitert.“

Biomarker im Sputum oder Serum können beispielsweise auf eine eosinophile Entzündung der Atemwege hindeuten, erklärte der Lungenexperte. Anhand dieser Marker können Entzündungen beobachtet und die Therapie gesteuert werden. Aufgrund des Vorhandenseins bestimmter Biomarker, der T2-Zellen-Zytokine IL5, IL13 und IL4, haben sich 2 Endotypen des Asthma bronchiale herauskristallisiert, sagte Rabe:

Niedrige TH2-Zahl:

  • weniger schweres Asthma

  • schlechte Reaktion auf Steroide

  • keine Eosinophilie

  • steht in Zusammenhang mit Übergewicht oder Neutrophilie

  • schlechte Reaktion auf T2-Hemmung

Hohe TH2-Zahl:

  • meist schweres Asthma

  • bessere Reaktion auf Steroide

  • Eosinophilie

  • IgE als Hinwleis auf Atopie

  • Reaktion auf T2-Hemmung

Antikörper bei schwerem Asthma

Ein weiterer Schritt in Richtung personalisierter Therapie sei eine systemische Intervention mit Phänotyp-gesteuerten nicht-Steroid-basierten monoklonalen Antikörpern. Omalizumab, Resilizumab, Mepolizumab und Benralizumab werden aktuell aber nur bei schweren Asthma-Formen eingesetzt werden. „Wir versuchen, diesen Patienten ihr Steroid zu 75 Prozent zu ersparen“, erklärte Rabe, Leiter einer der 3 Zulassungsstudien für einen weiteren monoklonalen Antikörper, Dupilumab. Dabei handelt es sich um einen selektiven Inhibitor von IL-4 und IL-13.

 
Der Spielzeugladen möglicher Therapiewege (bei Asthma) hat sich erweitert. Prof. Dr. Klaus Friedrich Rabe
 

Erste 2018 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Ergebnisse (wie  Medscape berichtete ) waren so vielversprechend, dass Rabe in Kürze eine Schnell-Zulassung des Medikaments für die Behandlung des schweren Asthmas erwartet. Im März 2019 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine entsprechende Empfehlung ausgesprochen (wie  Medscape berichtete ).

Für die personalisierte Therapie der Zukunft setzt Rabe daher auf das Antikörper-Modell. „Für jeden Asthma-Typ wird es einen monoklonalen Antikörper geben.“
 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....