Ribociclib beim metastasierenden Mammakarzinom: Nur das IQWiG kann keinen Zusatznutzen erkennen

Dr. Susanna Kramarz

Interessenkonflikte

29. Mai 2019

Kurz vor Ostern hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) auch dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib einen ungenügenden Zusatznutzen beschieden [] 1 ]. Es ist sich damit treu geblieben und hat wie bei dem bereits früher geprüften Pablociclib Studienergebnisse zum  progressionsfreien Überleben (PFS) nicht in die Bewertung mit einbezogen.

Dagegen wurden Nebenwirkungen auf das blutbildende System, die bei diesem Arzneimittel vor allem in den ersten Wochen auftreten und in der Regel passager sind, als so gravierend bewertet, dass die Nutzenbewertung insgesamt zu Ungunsten des Medikaments ausfiel.

Deutsche Onkologen und Fachgesellschaften sehen diese Bewertungen des IQWiG allerdings kritisch und teilen sie nicht.

Ribociclib und Pablociclib hemmen bekanntlich spezifisch 2 Enzyme, die in Zellteilung und -wachstum eingreifen, und zwar die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6. Sie werden derzeit, kombiniert mit einer anti-östrogenen Therapie, bei Frauen vorwiegend in der Postmenopause mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom im Rezidiv bzw. bei Metastasierung eingesetzt.

Ribociclib verlängert bei diesen Patientinnen die durchschnittliche Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit laut Studien um etwa 10 Monate; manche Patientinnen profitieren weniger von der Therapie, andere deutlich mehr.

Progressionsfreies Überleben – irrelevant?

Das IQWiG kennt diese Daten. Aber es akzeptiert das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht als Kriterium und formuliert in seiner Dossier-Bewertung:

„Der Endpunkt PFS ist jeweils operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur 1. dokumentierten Progression oder bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache. Die Bestimmung der Krankheitsprogression basiert dabei auf bildgebenden Verfahren unter Anwendung der Response-Evaluation-Criteria-in-Solid-Tumors (RECIST)-Kriterien (Version 1.1). Der pU [=pharmazeutische Unternehmer, d. Red.] führt mehrere Gründe auf, wegen derer er den Endpunkt als patientenrelevant einstuft. So habe eine Progression u. a. Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientinnen, das Fortschreiten der Metastasierung führe zu einer höheren Symptomlast und habe auch therapeutische Konsequenzen wie z. B. vermehrte Kontrolluntersuchungen und Wechsel auf Folgetherapien mit mehr Nebenwirkungen.“ Aber: „Der Einschätzung des pU wird nicht gefolgt.“

Zu dieser Position des IQWiG hat die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und der Deutschen Krebsgesellschaft bereits im Januar 2019 angemerkt: „…Dennoch ist das PFS ein international akzeptierter Endpunkt für Studien beim metastasierten Mammakarzinom unter der Voraussetzung einer substantiellen Verbesserung und eines günstigen Verhältnisses von Nutzen und Risiko bzw. eines fehlenden Schadens. Auch wenn das PFS kein ideales Surrogat für das Gesamtüberleben ist, hat es jedoch aus Perspektive der Patientinnen eine große Bedeutung.“

Die Autorengruppe unter Federführung von Prof. Dr. Marcus Schmidt, Universitäts-Frauenklinik Mainz, fügt hinzu: „Diese signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um etwa 10 Monate über alle Subgruppen hinweg hat dazu geführt, dass die Kombination aus CDK4/6-Inhibitoren mit einem Aromatasehemmer beim endokrin sensitiven oder resistenten Mammakarzinom in nationale und internationale Konsensusempfehlungen aufgenommen wurde.“

Nebenwirkungen überbewertet?

Auch die Frage, als wie gravierend die Neutropenien eingestuft werden müssen, mit denen das IQWiG seine ungünstige Bewertung vorrangig begründete, wurde schon vor über einem Jahr diskutiert: „Bereits bei der Anhörung im Gemeinsamen Bundesausschuss im Januar 2018 habe ich klargestellt, dass die Neutropenien unter CDK4/6-Inhibitoren anders bewertet werden müssen als unter einer herkömmlichen Chemotherapie“, erklärt Prof. Dr. Sara Brucker, Universitätsfrauenklinik Tübingen und Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Senologie, gegenüber Medscape.

 
Aufgrund der Größe des Effektes ergibt sich trotz des hohen Verzerrungspotenzials ein Hinweis auf einen höheren Schaden. IQWiG
 

„Es ist richtig, dass sich das Blutbild von fast 60 Prozent unserer Patientinnen initial verschlechtert. Aber bereits nach kurzer Zeit erholt sich die Hämatopoese, und wir sehen unter Ribociclib keine gehäuften Infekte oder andere klinische Anzeichen dafür, dass die Immunabwehr langfristig beeinträchtigt wäre“, so Brucker. Nur bei einer von 100 Patientinnen führten die Veränderungen des blutbildenden Systems zum Therapieabbruch. „Wichtig ist vor allem, dass diese Laborveränderungen für unsere Patientinnen nicht spürbar sind und daher nicht mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einhergehen.“

Das IQWiG kennt diese klinische Einschätzung und konstatiert selbst anhand der durchgearbeiteten Studien, dass es nicht zu Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Nebenwirkungen gekommen sei.

Trotzdem gelangt es zu dem Fazit „Für den Endpunkt schwere Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ribociclib (versus jeweilige Kontrollgruppe).“

Je nach Subgruppe ist noch das Addendum zugefügt „Aufgrund der Größe des Effektes ergibt sich trotz des hohen Verzerrungspotenzials ein Hinweis auf einen höheren Schaden (von Ribociclib + Standardtherapie versus Standardtherapie allein)“, so das IQWiG.

In der Gesamtschau attestiert das IQWiG dann in wenigen Untergruppen Anhaltspunkte für einen geringen Zusatznutzen, da mittlerweile sogar valide Daten vorliegen, welche ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Ribociclib belegen. Es stellt diesem Zusatznutzen aber den Hinweis auf einen höheren Schaden von erheblichem Ausmaß bei schweren und schwerwiegenden Nebenwirkungen gegenüber. Auf diese Weise ergibt sich für fast alle Behandlungssituationen das Fazit „Zusatznutzen nicht belegt“. 

 
Nach kritischer Diskussion der vorliegenden Literatur sehen wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für Ribociclib in der Erstlinientherapie des metastasierten HR-positiven HER2-negativen Mammakarzinoms. AGO
 

Die AGO sieht das anders: „Nach kritischer Diskussion der vorliegenden Literatur sehen wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für Ribociclib in der Erstlinientherapie des metastasierten HR-positiven HER2-negativen Mammakarzinoms.“

Mögliche Erklärung: Hohe Behandlungskosten

Warum das IQWiG passageren Nebenwirkungen einen so hohen Stellenwert beimisst und entgegen allen internationalen Regeln und entgegen der Bewertungen der onkologischen und gynäkologischen Fachgesellschaften das progressionsfreie Überleben nicht in die Nutzenbewertung einbezieht, ja mittlerweile sogar trotz nachweislich verlängertem Gesamtüberleben der Behandlung keinen Nutzen zuschreibt, ist auf den ersten Blick unverständlich.

Eine Erklärung könnten die hohen Behandlungskosten sein: Sie liegen derzeit bei über 60.000 Euro pro Jahr. Immerhin wird das IQWiG aus Beiträgen der GKV finanziert.

Letztlich wurden Ribociclib (Kisquali®) und Pablociclib (Ibrance®) von der US-amerikanischen FDA und von der europäischen EMA wegen ihrer Wirksamkeit beim fortgeschrittenen Mammakarzinom zugelassen. FDA und EMA haben ihre Entscheidung mit der signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens begründet.

Beide Arzneimittel sind zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig, wenn es hierzu einen dokumentierten Beschluss der Tumorkonferenz gibt, und zwar am ehesten über § 116b SGB V im Rahmen der Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV).

 

Kommentar

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