Thrombolyse nutzt auch noch 9 Stunden nach Schlaganfall: Müssen die Behandlungsleitlinien geändert werden?

Kurt-Martin Mayer

Interessenkonflikte

28. Mai 2019

Die Praxis, Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall nur innerhalb eines bestimmten Zeitfensters intravenös ein Thrombolytikum zu verabreichen, nähert sich ihrem Ende. Die bislang übliche Begrenzung auf 4,5 Stunden dürfte nach den Ergebnissen der EXTEND-Studie nicht mehr zu halten sein [1].

Die Studie schloss Patienten mit ischämischem Insult und Minderdurchblutung ein. In der automatisierten Perfusionsbildgebung waren bei diesen Patienten weite Hirnregionen als rettbar eingestuft worden.

Unter der Leitung von Prof. Dr. Henry Ma, Leiter der Stroke Unit am Klinikum der australischen Monash University und Forscher am neurowissenschaftlichen Florey-Institut, überprüfte EXTEND (Extending the Time of Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits) in einer multizentrischen, randomisierten und placebo-kontrollierten Studie die 4,5-Stunden-Grenze.

Ma und seine Kollegen kommen zu einem klaren Schluss: Nach der Anwendung von Alteplase in einem Zeitraum zwischen 4,5 und 9 Stunden nach dem Schlaganfall bzw. nach dem Aufwachen von einem nächtlichen Ereignis (genaues Zeitfenster damit unbekannt) erhöhte eine Lyse den Anteil von Patienten mit keinen oder nur geringen neurologischen Ausfällen im Vergleich zu Placebo. Zwar kam es, wie zu erwarten, unter der Thrombolyse zu mehr Blutungsereignissen, die Zahl der Todesfälle stieg aber nicht signifikant an. 

Zu Ende geführt wurde EXTEND allerdings nicht, sondern nach der Rekrutierung von 225 der vorgesehenen 310 Patienten abgebrochen. Der Grund war die Publikation der WAKE-UP-Studie Mitte 2018. Mit dieser war, so Prof. Dr. Götz Thomalla, Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf und Erstautor der Veröffentlichung von WAKE-UP, „klar, dass die Therapie wirkt. Eine Fortführung von EXTEND wäre angesichts der Tatsache, dass die Hälfte der Probanden ein Placebo bekam, aus ethischer Sicht nicht zu rechtfertigen gewesen“.

Wertvolle Daten trotz Studienabbruchs

Dennoch ergänzt EXTEND den neuen Wissensstand um einige wertvolle Aspekte. Nur bei dieser Studie waren Patienten aufgenommen worden, deren Insult wissentlich mehr als 4,5 Stunden zurücklag – und dies nicht nur vermutlich, weil sie mit entsprechenden Symptomen aufgewacht waren (wie in WAKE-UP).

 
Jetzt müssen aber auch alle Kliniken dafür sorgen, dass sie die erweiterte Bildgebung mit MRT oder mit Perfusions-CT in der Routinediagnostik etablieren. Prof. Dr. Götz Thomalla
 

„Das kann am Hauptstudienort Australien liegen, wo die Distanzen bekanntlich sehr groß sind“, vermutet Thomalla.

Außerdem habe sich gezeigt, dass eine ausreichende Diagnostik nicht nur mittels MRT, sondern auch mit dem CT alleine möglich sei. „Das ist vor allem für kleinere Krankenhäuser eine gute Nachricht. Jetzt müssen aber auch alle Kliniken dafür sorgen, dass sie die erweiterte Bildgebung mit MRT oder mit Perfusions-CT in der Routinediagnostik etablieren.“

Deutliche Verbesserungen auch nach 4,5 Stunden

EXTEND lief von August 2010 bis Juni 2018 mit 225 Patienten nach ischämischem Schlaganfall in 16 Zentren in Australien, 10 in Taiwan und je einem in Neuseeland und Finnland. 113 Probanden (medianes Alter 74 Jahre) wurden mit Alteplase behandelt, 112 (71 Jahre) kamen in die Placebo-Gruppe.

Der mediane Wert auf der Schlaganfallskala NIHSS betrug 12 in der Verum- und 10 in der Placebo-Gruppe. 25% aller Teilnehmer erhielten Alteplase beziehungsweise Placebo zwischen 6 und 9 Stunden nach dem Ereignis, 10% im Zeitfenster von 4,5 bis 6 Stunden. Bei den restlichen 65% war nach dem symptombegleiteten Aufwachen eine unbekannte Zeitspanne vergangen.

Zu einer Wiederöffnung der obliterierten Gefäße kam es bei 67,3% in der Alteplase-Gruppe und bei 39,4% in der Placebo-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: 1,29 bis 2,19). In den ersten 24 Stunden wurden bei 23,9% in der Alteplase-Gruppe und bei 9,8% in der Placebo-Gruppe deutliche neurologische Verbesserungen registriert (95%-KI: 1,45 bis 5,26).

Hinsichtlich der Sterberate gab es keine signifikanten Unterschiede. 13 der 113 Alteplase-Patienten starben innerhalb der ersten 90 Tage versus 10 der 112 Teilnehmer unter Placebo (95%-KI: 0,57 bis 2,40). Zu intrakranialen Blutungen kam es bei 7 der 113 Verum-Probanden gegenüber einem bei den 112 Placebo-Probanden (95%-KI: 0,97 bis 53,54).

In Zukunft 50 Prozent mehr Lyse-Patienten?

Insbesondere Schlaganfallzentren, die in der Lage seien, eine Nichtübereinstimmung zwischen dem ischämischen Kern und der Penumbra festzustellen, könnten nun Patienten viele Stunden nach dem Schlaganfall beziehungsweise nach dem Aufwachen mit Schlaganfallsymptomen behandeln, schreibt Prof. Dr. Randolph S. Marshall, Department of Neurology an der Columbia University in New York, USA, in einem Editorial [2]. Die entsprechende Bildanalysesoftware sei sowohl für CT als auch für MRT käuflich zu erwerben.

Marshall meint allerdings, EXTEND und WAKE-UP seien „nicht wirklich gleichwertig“ gewesen. Außerdem müssten weitere randomisierte Studien folgen, die die intravenöse Thrombolyse mit Thrombektomie in einem späten Zeitfenster nach Bildgebung im Bereich der Penumbra verglichen. Künftige Studien sollten auch weitere Thrombolytika wie Tenecteplase einbeziehen. Nichtsdestotrotz habe EXTEND eine wichtige Barriere bei der Schlaganfallbehandlung überwunden. 

 
Die Anzahl der Schlaganfallpatienten, denen wir mit einer Thrombolyse helfen können, dürfte um bis zu 50 Prozent steigen. Prof. Dr. Götz Thomalla
 

Für den von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und von der Deutschen Schlaganfallgesellschaft für seine Arbeiten zur Charakterisierung der zerebralen Ischämie mit dem Adolf Wallenberg-Preis ausgezeichneten Hamburger Klinikarzt Thomalla bedeuten WAKE-UP und EXTEND hingegen, dass nun die Behandlungsleitlinien geändert werden müssten. „Die Anzahl der Schlaganfallpatienten, denen wir mit einer Thrombolyse helfen können, dürfte um bis zu 50 Prozent steigen.“

Ob die Obergrenze für eine Thrombolyse bei 9 Stunden oder noch höher liege, lasse sich allerdings nicht so leicht sagen, da ungefähr jeder fünfte Schlaganfall im Schlaf auftrete. Andererseits gelte natürlich weiterhin das Gebot größtmöglicher Eile nach einem Insult, denn: „Mit jeder Minute gehen Gehirnzellen unter.“

 

Kommentar

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