Erst ein schlechtes, dann ein gutes Zeugnis: Diskussion um MitraClip bei Mitralinsuffizienz geht in die nächste Runde

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

15. April 2019

Unterschiedlicher hätten die Ergebnisse der ersten beiden randomisierten Studien zur Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz (MI) mittels MitraClip®, die im vergangenen Dezember zeitgleich in der gedruckten Ausgabe des New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht worden sind, kaum sein können.

Während die erstmals Ende August bei der ESC-Tagung in München vorgestellte MITRA-FR-Studie der kathetergestützten Implantation des Clips von Abbott Vascular ein ziemlich schlechtes Zeugnis ausstellte, lieferte die nur einen Monat später beim TCT-Kongress in San Diego präsentierte COAPT-Studie ein völlig anderes und durchaus überzeugendes Bild der Methode.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung haben jetzt dazu geführt, dass die US-Gesundheitsbehörde FDA den Clip – der in Europa schon seit 2008 sowohl bei Patienten mit primärer als auch mit sekundärer MI zum Einsatz kommt – ebenfalls für die Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz zugelassen hat.

Überzeugende Ergebnisse für ausgewählte Patienten

Was sich aus den in ihren Resultaten scheinbar widersprechenden Studien, die beide zumindest teilweise von Abbott finanziert worden sind, für die medizinische Praxis ableiten lässt, versuchen nun 2 Beiträge in der US-Fachzeitschrift JAMA Cardiology zu klären [1,2].

Zum jetzigen Zeitpunkt scheine der MitraClip zumindest bei ausgewählten Patienten mit sekundärer MI – die eine recht häufige Folge einer chronischen Herzinsuffizienz und einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion darstellt – eine überzeugende Behandlungsoption zu sein, lautet das Fazit eines Teams um Dr. Gilbert Tang vom Department of Cardiovascular Surgery des Mount Sinai Medical Center in New York.

Besonders geeignet sei der Clip für Patienten, die trotz maximal dosierter Medikation gemäß den Leitlinien unter Symptomen litten, schreiben Tang und seine Kollegen – also beispielsweise unter Kurzatmigkeit und schneller Erschöpfung schon bei leichten körperlichen Aktivitäten.

Darüber hinaus solle die Mitralklappeninsuffizienz zwar schwer sein, die linksventrikuläre (LV-) Dilatation jedoch nur moderat, ergänzt Prof. Dr. Blase Carabello vom East Carolina Heart Institute an der East Carolina University in Greenville, North Carolina. Und schließlich müsse der behandelnde Mediziner mit der Implantation des Clips sehr vertraut sein, um die Ergebnisse der COAPT-Studie auch im Klinikalltag zu reproduzieren, so Carabello.

Ähnliche Studien mit gänzlich konträren Resultaten

Zur Erinnerung: In der französischen MITRA-FR-Studie (Multicentre Study of Percutaneous Mitral Valve Repair MitraClip Device in Patients With Severe Secondary Mitral Regurgitation), für die man insgesamt gut 300 Patienten mit schwerer MI rekrutiert hatte, wurde der MitraClip mit einer leitliniengerechten medikamentösen Therapie verglichen.

Es stellte sich heraus, dass der Clip zwar die Regurgitation, also den pathologischen Rückfluss des Blutes, effektiv minderte. Allerdings waren durch das Verfahren nach einem Jahr weder die Gesamtmortalität noch die Rate an Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz gesunken.

Ganz anders in der US-amerikanischen COAPT-Studie (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients With Functional Mitral Regurgitation) mit gut 600 Probanden: Hier wurden nur rund 36% der Patienten pro Jahr nach der Intervention erneut stationär eingewiesen, während es in der medikamentös behandelten Gruppe fast 68% waren. Demnach mussten nur 3 Probanden per Clip versorgt werden, um eine Klinikeinweisung zu vermeiden.

Auch die Gesamtmortalität nach 2 Jahren war in der Interventionsgruppe mit 29% deutlich geringer als in der Kontrollgruppe, wo die Sterblichkeit bei 46% lag. Die Anzahl der notwendigen Behandlungen (Number Needed to Treat, kurz NNT) lag bezogen auf die Sterblichkeit bei knapp 6.

Patienten mit tertiärer MI profitieren womöglich am meisten

„Natürlich sind das auf den ersten Blick völlig unterschiedliche Ergebnisse – was umso erstaunlicher ist, als dass sich die behandelten Patientenkollektive in den beiden Studien gar nicht so sehr voneinander unterscheiden“, kommentiert Prof. Dr. Volker Rudolph von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) im Gespräch mit Medscape. Bei genauerem Hingucken ließen sich aber durchaus Unterschiede zwischen den Probanden finden, sagt der Direktor der Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie und Angiologie am Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen an der Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum.

 
Natürlich sind das auf den ersten Blick völlig unterschiedliche Ergebnisse.  Prof. Dr. Volker Rudolph
 

„Wie auch in den beiden in JAMA Cardiology erschienenen Beiträgen erörtert wird, wiesen die Patienten der MITRA-FR-Studie eine proportionale MI auf“, erläutert Rudolph. „Das heißt, sie hatten relativ große Ventrikel und eine dazu im Verhältnis stehende Undichtigkeit der Klappe, die sich schlicht durch die Dilatation des Ventrikels erklärte.“

Bei den Probanden der COAPT-Studie hingegen seien die Ventrikel weniger stark dilatiert gewesen, gemessen daran die Insuffizienz aber sehr groß. In diesem Fall liege also eine nicht-proportionale oder, wie es im Artikel von Carabello heiße, tertiäre MI vor, sagt Rudolph. Und offenbar profitierten solche Patienten aus noch unbekannten Gründen besonders von der MitraClip-Methode.

Die COAPT-Studie war sehr viel strenger kontrolliert

Darüber hinaus gibt es Rudolph zu Folge natürlich noch andere mögliche Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Untersuchungen. Die COAPT-Studie war beispielsweise deutlich strenger kontrolliert als die MITRA-FR-Studie.

Fast 2 Drittel der US-Probanden wurden nach dem ersten Screening, also noch vor der Randomisierung, ausgeschlossen, da sie den vorgegebenen Kriterien nicht entsprachen.

Bei allen Patienten wurde zudem durch ein zentrales Komitee überwacht, ob sie bereits die maximal tolerierbare Medikamentendosis gegen die Herzschwäche erhielten – denn auch das war ein wichtiges Einschlusskriterium. Darüber hinaus wurde registriert, wenn sich in der Medikation innerhalb des Beobachtungszeitraumes etwas änderte.

Ein zentrales Komitee gab es in der MITRA-FR-Studie nicht. Hier entschied der Studienarzt am jeweiligen Zentrum, ob die Probanden bereits bestmöglich medikamentös eingestellt waren. Inwiefern sich die Medikation im Beobachtungszeitraum änderte, ist unbekannt.

Hatte die MITRA-FR-Studie methodische Schwächen?

„Die vorliegenden Daten aus der Kontrollgruppe deuten allerdings zumindest daraufhin, dass die medikamentöse Therapie während der MITRA-FR-Studie sehr wohl geändert wurde“, sagt Rudolph. Denn einige Werte, etwa der BNP-Spiegel, hätten sich bei den Patienten der Kontrollgruppe im Studienverlauf auffällig verbessert. „Und dann ist klar, dass der positive Effekt der Intervention, also des Clips, nicht so klar zum Tragen kommen kann“, betont der Kardiologe.

 
Die Ergebnisse (von MITRA-FR) werden vermutlich verhindern, dass nun wahllos und vorschnell jeder Patient mit sekundärer MI einen MitraClip verordnet bekommt. Prof. Dr. Volker Rudolph
 

Eine weitere methodische Schwierigkeit der MITRA-FR-Studie sieht Rudolph in der Tatsache, dass 43 – also fast ein Drittel – der Patienten aus der Interventionsgruppe den Clip gar nicht im vorgegebenen Zeitraum erhalten hätten. „Ein solch großer Anteil macht sich bei einer Intention-to-treat-Analyse natürlich bemerkbar“, sagt Rudolph.

Leider würden solche methodischen Schwierigkeiten in der gegenwärtigen Diskussion um den Clip manchmal vergessen, bedauert Rudolph. Positiv sieht der DGK-Experte die MITRA-FR-Studie vor allem aus einem Grund: „Ihre Ergebnisse werden vermutlich verhindern, dass nun wahllos und vorschnell jeder Patient mit sekundärer MI einen MitraClip verordnet bekommt“, sagt er. Zudem hätten die Resultate der Untersuchung bereits zu einer sehr gewinnbringenden Diskussion um die richtige Patientenauswahl geführt.

Voraussetzung ist eine optimale medikamentöse Therapie

Nach welchen Kriterien sollten Ärzte denn nun diejenigen Patienten auswählen, für die das Verfahren tatsächlich eine gute Option bedeuten könnte? „Wenn man die wirklich sehr überzeugenden Ergebnisse der COAPT-Studie reproduzieren und den gleichen Benefit erzielen möchte, muss man sich natürlich an die dort vorgegebenen Einschlusskriterien halten“, sagt Rudolph. Im Wesentlichen gehe es dabei um 2 Punkte:

  • Erstens sollte der Patient eine optimale Herzinsuffizienz-Therapie erhalten – plus eventueller kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) – und darunter weiterhin symptomatisch sein.

  • „Zweitens scheint es so zu sein, dass man das Ausmaß der MI vor dem Hintergrund der LV-Dilatation interpretieren muss, wobei gilt: Je größer die MI und je kleiner der Ventrikel, desto größer der zu erwartende Benefit“, so Rudolph.

„Ich persönlich bin mir aber nicht sicher, ob das jetzt heißt, dass in Zukunft nur noch Patienten mit den Einschlusskriterien von COAPT einen Clip erhalten sollten“, sagt der Kardiologe. Denn möglicherweise sei auch bei anderen Patienten mit zum Beispiel größeren Ventrikeln ein zumindest symptomatischer Benefit von der Methode zu erwarten.

2 randomisierte Studien zum Clip laufen noch

Weitere Erkenntnisse erhofft sich Rudolph nun vor allem von 2 noch laufenden Untersuchungen. In der deutschen MATTERHORN-Studie, an der er selbst auch beteiligt ist und die noch bis Ende 2019 läuft, werden bei gut 200 Probanden mit sekundärer MI – die in Deutschland die Mehrheit der MitraClip-Patienten ausmachen – Clip und Mitralklappen-Operation randomisiert miteinander verglichen.

 
Je größer die MI und je kleiner der Ventrikel, desto größer der zu erwartende Benefit. Prof. Dr. Volker Rudolph
 

Für das Jahr 2021 werden zudem die Ergebnisse der europäischen RESHAPE-HF2-Studie erwartet. In ihr wird derzeit – ähnlich wie bei MITRA-FR und COAPT – an mehr als 400 Probanden untersucht, ob der Clip gegenüber der medizinischen Standardtherapie die Notwendigkeit einer Klinikbehandlung verringert und das Risiko reduziert, an der Herzkrankheit zu sterben. Mindestens bis zu diesem Zeitpunkt dürften die Diskussionen um den Clip daher vermutlich noch anhalten.

 

Kommentar

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