Alzheimer-Forschung auf dem Holzweg? Nach dem Aus für Aducanumab gerät der Amyloid-Ansatz insgesamt in die Diskussion

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

1. April 2019

Ist die Alzheimer-Erkrankung schlicht zu „komplex“ für therapeutische Erfolge? Oder befindet sich die Alzheimer-Forschung, wenn sie versucht, bei den Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn anzusetzen, einfach auf dem Holzweg? Die Entwicklung neuer Behandlungsansätze hat in der vergangenen Woche erneut einen weiteren schweren Rückschlag erlitten: Die Pharmahersteller Biogen und Eisai teilten mit, dass sie ihre beiden Phase-3-Studien ENGAGE und EMERGE mit dem potenziellen Alzheimer-Medikament Aducanumab abbrechen [1].

 
Diese enttäuschende Nachricht bestätigt die Komplexität der Alzheimer-Behandlung. Michael Vounatsos
 

In den Untersuchungen sollte an insgesamt rund 2.700 Patienten mit einem frühen Stadium der Alzheimer-Demenz die Sicherheit und Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Aducanumab untersucht werden. Er richtet sich gegen das krankheitsassoziierte Protein Beta-Amyloid.

Detaillierte Daten der Studien hält Biogen noch unter Verschluss

Ein unabhängiges Gremium, das die bislang vorliegenden Daten ausgewertet hatte, war zuvor zu dem Schluss gekommen, dass der primäre Endpunkt der beiden placebokontrollierten Studien höchstwahrscheinlich nicht erreicht werden würde. Als solcher formuliert worden war die Wirksamkeit einer monatlichen Gabe von Aducanumab im Hinblick auf die Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Abbaus, erhoben anhand des CDR-SB-Score (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes Score).

Die Entscheidung sei nicht aufgrund von Sicherheitsbedenken getroffen worden, hieß es. Die Phase-2-Studie EVOLVE zur Sicherheit von Aducanumab wurde ebenfalls abgebrochen. Detaillierte Daten aller Untersuchungen würden demnächst auf medizinischen Konferenzen präsentiert, kündigte Biogen an.

„Diese enttäuschende Nachricht bestätigt die Komplexität der Alzheimer-Behandlung und die Notwendigkeit, das Wissen der Neurowissenschaften weiter auszubauen“, wird der Vorstandschef von Biogen Michael Vounatsos in der Unternehmensmitteilung zitiert. Man sei allen Patienten, ihren Familien und den an den Studien beteiligten Forschern für ihren Einsatz äußerst dankbar.

Für Biogen ist das vorzeitige Aus von Aducanumab auch eine herbe wirtschaftliche Niederlage. Nach der Ankündigung brach der Aktienkurs des Pharmaherstellers um mehr als ein Viertel ein. Biogen verlor dadurch zunächst 16 Milliarden Dollar an Wert.

Nur gegen Beta-Amyloid gerichtete Ansätze sind offenbar der falsche Weg

Mit dem Ende dieser Studien verabschiedet sich nun ein weiterer monoklonaler Antikörper aus dem Rennen, ein krankheitsmodifizierendes Medikament gegen die Alzheimer-Demenz zu finden. „Dies ist ein erneuter massiver Rückschlag, der sich einreiht in die Einstellung des Antikörpers Crenezumab und zwei Hemmern der Beta-Sekretase BACE in jüngerer Zeit“, kommentiert Prof. Dr. Frank Jessen, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN), gegenüber Medscape.

 
Wahrscheinlich ist der richtige Ansatz und insbesondere der richtige Zeitpunkt für eine wirksame Anti-Amyloid-Therapie noch nicht gefunden. Prof. Dr. Frank Jessen
 

Natürlich werfen die negativen Ergebnisse die Frage auf, ob eine gegen Amyloid gerichtete Therapie generell der richtige Weg bei der Behandlung der Krankheit ist. „Ich denke, dass es zu früh ist, diesen Schluss zu ziehen“, sagt der Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik Köln.

Eine Modifikation des Amyloids beim Menschen sei erst seit weniger als 20 Jahren überhaupt möglich. „Die Forderung, bereits jetzt wirksame und zugelassene Medikamente zu haben, ist überzogen und entspricht nicht den Entwicklungszeiträumen grundlegend neuer therapeutischer Ansätze“, betont er. „Wahrscheinlich ist der richtige Ansatz und insbesondere der richtige Zeitpunkt für eine wirksame Anti-Amyloid-Therapie noch nicht gefunden, um die Erkrankung, die ohne Amyloid nicht entsteht, beherrschen zu können.“

„Allerdings wird auch klar, dass das einfache Modell, mit Amyloid-Reduktion die Erkrankung substanziell aufzuhalten, nicht greift“, so Jessen weiter. Um eine wirklich effektive Therapie zu finden, sei wahrscheinlich die Kombination von Ansätzen erforderlich, die auch andere molekulare Mechanismen wie die Aggregation des Tau-Proteins umfassten.

„Wesentlich ist zudem, neue molekulare Kaskaden in die Arzneimittelentwicklung einzubeziehen, wie zum Beispiel chronisch hirnentzündliche Prozesse“, ergänzt der Experte.

Man hatte sich den neuen Wirkstoff bereits für das Jahr 2023 erhofft

Auch Prof. Dr. Richard Dodel von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) bedauert das Scheitern des Antikörpers Aducanumab sehr. „Für die Alzheimer-Forschung ist das ein herber Rückschlag, da es sich um ein bis dato vielversprechendes Medikament handelte, das bei positivem Verlauf bereits 2023 auf dem Markt verfügbar gewesen wäre“, wird der Lehrstuhlinhaber für Geriatrie an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen und Chefarzt im Essener Geriatrie-Zentrum Haus Berge in einer Stellungnahme der DGN zitiert. Angesichts der steigenden Prävalenz von Menschen mit Demenzerkrankung sei die Dringlichkeit, wirksame Therapien zu entwickeln, besonders hoch.

 
Auch wenn die Hoffnung auf eine schnelle Lösung nun zerschlagen wurde, sind meine Kollegen und ich zuversichtlich, dass wir den Kampf gegen Alzheimer gewinnen werden. Prof. Dr. Richard Dodel
 

Der monoklonale Antikörper Aducanumab, den Biogen und Eisai gemeinsam entwickelt haben, stammt aus B-Zellen älterer Menschen ohne kognitive Beeinträchtigung oder von Alzheimer-Patienten mit einer ungewöhnlich langsamen Abnahme der geistigen Fähigkeiten. Der Wirkstoff bindet lösliche Oligomere und Ablagerungen von fibrillärem Beta-Amyloid mit hoher ZNS-Penetration.

Viele Experten sehen in den Eiweißablagerungen die Hauptursache für die Alzheimer-Erkrankung, da sie neurodegenerativ wirken, Entzündungen auslösen und letztlich die Signalübertragung im Gehirn behindern.

Die Gründe für das Scheitern von Aducanumab sind noch unklar

Eine 2016 in Nature veröffentlichte Phase-2-Studie namens PRIME – deren Langzeitergebnisse Biogen nun ebenfalls nicht weiterverfolgen wird – schien diese Amyloid-Hypothese zunächst zu unterstützen. Denn die Ergebnisse hatten darauf hingedeutet, dass Aducanumab das Fortschreiten der neurokognitiven Defizite von Alzheimer-Patienten verlangsamen kann.

Vor diesem Wirkstoff hatten allerdings schon andere Antikörper gezeigt, dass sie zwar durchaus in der Lage sind, die Ablagerungen von Beta-Amyloid im Gehirn zu entfernen. Gegen das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung konnten sie allerdings trotzdem nichts ausrichten.

Bereits 2014 hatte der Wirkstoff Gantenerumab von Roche und Morphosys offenbart, dass er die in ihn gesetzten Hoffnungen nicht erfüllen würde. Zwei Jahre später wurde eine Studie mit dem Antikörper Solanezumab von Eli Lilly aus den gleichen Gründen abgebrochen (wie Medscape berichtete ). Und erst im Januar beendete Roche 2 Alzheimer-Studien mit Crenezumab, das sich ebenfalls gegen Beta-Amyloid richtet. Jetzt hat es also Aducanumab getroffen.

Alzheimer-Experten diskutierten momentan die Ursachen für die negativen Ergebnisse der jüngsten Studien, heißt es in der DGN-Stellungnahme. Mindestens 3 Hypothesen seien denkbar.

  1. Möglicherweise sei die Alzheimer-Erkrankung bei den Probanden bereits zu weit fortgeschritten gewesen.

  2. Oder die Hypothese, dass die Symptome von Alzheimer durch die Amyloid-Ablagerungen – die alle Patienten aufweisen – ausgelöst werden, ist falsch.

Oder Aducanumab baut gar nicht die Hauptform von Amyloid ab und ist damit nur eine „smoking gun“.

Mehr als 30 neue Wirkstoffe gegen Alzheimer werden derzeit getestet

„Die Offenlegung der Daten wird zeigen, welche der Hypothesen sich bestätigt, und wir werden daraus lernen und diese Erkenntnisse für weitere Forschungsaktivitäten nutzen“, meint der DGN-Experte Dodel.

Immer noch befinden sich mehr als 30 Medikamente gegen Alzheimer in der Testung, mit ganz unterschiedlichen Therapie-Targets. „Auch wenn die Hoffnung auf eine schnelle Lösung nun zerschlagen wurde, sind meine Kollegen und ich zuversichtlich, dass wir den Kampf gegen Alzheimer gewinnen werden“, betont der Essener Mediziner.

Die Forschung habe in den letzten Jahren rasante Fortschritte gemacht. Wichtig sei, diese nun forciert zu fördern und breit aufzustellen, um schnell ans Ziel zu gelangen.

„Es wird deutlich, dass nur eine frühzeitige Intervention, wie in Präventivstudien, eine Chance auf Erfolg hat und uns eine Antwort auf mögliche Therapien gegen die Alzheimer-Erkrankung geben kann“, sagt auch Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn.

„Wie unsere eigenen Studien zeigen, sind frühe Anzeichen einer Erkrankung bis zu 16 Jahre vor dem Auftreten von Symptomen nachweisbar.“ Dies deute darauf hin, dass eine Intervention zu einem sehr frühen Zeitpunkt beginnen sollte, sagt Nicotera. Neben Therapien gegen Beta-Amyloid entwickele man am DZNE alternative Therapieansätze, die bei Entzündungen und dem Immunsystem ansetzten. „Wir glauben, dass die Zukunft in einer sehr frühen Behandlung und kombinatorischen Therapien liegen wird“, so Nicotera.

Andere Ansätze könnten effektiver und zugleich preiswerter sein

Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth, Leiter der Außenstelle für Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung des Leipziger Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Halle, hält dagegen nur noch wenig davon, die laufende Forschung an Antikörpern gegen Beta-Amyloid weiterzuführen. „Eigentlich macht es keinen Sinn“, meint er. „Es ist teuer für die Geldgeber und am Ende enttäuschend für Geldgeber, Angehörige, Pflegende und vor allem die Patienten.“

Man habe wider besseres Wissen zuletzt fast ausschließlich auf Antikörper gesetzt und andere, innovative Ansätze ignoriert. Es sei ein Desaster für das ganze Forschungsfeld, kritisiert der Wissenschaftler.

 
Wir glauben, dass die Zukunft in einer sehr frühen Behandlung und kombinatorischen Therapien liegen wird. Prof. Dr. Pierluigi Nicotera
 

„Spätestens ab jetzt sollten Wirkstoffe für eine Arzneimittelzulassung weiterentwickelt werden, die selbst bei geringen Patientenzahlen schon kognitive Verbesserungen zeigen und in der Herstellung viel billiger sind“, fordert Demuth. So habe zum Beispiel ein Team um Prof. Dr. Dieter Willbold an der Universität Düsseldorf und am Forschungszentrum Jülich einen wirksamen Ansatz entwickelt. „Die Kollegen machen kleine D-Peptide, die oral verfügbar sind und das Verklumpen der am meisten toxischen Amyloid-beta-Peptide behindern.“

Ergebnisse wie diese seien interessante Hoffnungsträger. Antikörper allein haben in dieser Funktion – zumindest was die Alzheimer-Demenz betrifft – vorerst ganz offensichtlich ausgedient.
 

Kommentar

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