„Chemobrain“: US-Forscher sind Ursachen und möglichen Therapien kognitiver Defizite durch Chemotherapie auf der Spur

Kristin Jenkins

Interessenkonflikte

26. März 2019

Ein Team von US-Forschern hat den grundlegende Pathomechanismus aufgeklärt, der zu Chemotherapie-bedingten kognitiven Beeinträchtigungen führt. Ein besseres Verständnis für die Ursachen des sogenannten „Chemobrain“ (post-chemotherapy cognitive impairment) könnte neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen oder sogar eine Prävention ermöglichen.

Abb. 1 Methotrexat induziert eine anhaltende Dysregulation von 3 Gliazell-Sorten (Cell. 2019;176:43-55).

Ihre Erkenntnisse haben die Neurowissenschaftler bei Untersuchungen am Frontallappen von gestorbenen Chemotherapie-Patienten und bei Experimenten mit Mäusen mit einer durch Methotrexat induzierten neurologischen Dysfunktion gewonnen. Die Studie ist in Cell veröffentlicht [1].

Pathomechanismus aufgeklärt, Behandlungskonzept entwickelt

Laut dieser Ergebnisse kann z.B. eine Chemotherapie mit Methotrexat eine Immunreaktion des Gehirns auslösen und zu einer entzündungsbedingten Aktivierung von Mikrogliazellen führen. Dies löst dann wiederum eine neurotoxische Reaktion in Astrozyten (die für die synaptische Konnektivität wichtig sind) aus und führt so zur Dysregulation und zum Rückgang der an der Myelinisierung und Homöostase beteiligten Oligodendrozyten.

Die gute Nachricht: Prof. Dr. Michelle Monje, Neurowissenschaften an der Stanford University School of Medicine im kalifornischen Palo Alto, USA, und ihrem Team ist es gelungen, mit einem experimentellen Medikament im Mausmodell die Aktivierung der Mikroglia zu bremsen, die Oligodendrozyten-Aktivität zu normalisieren und die kognitiven Funktionen wiederherzustellen.

In ihrer Studie verwendeten sie dazu den CSF-1-Rezeptor-Inhibitor PLX5622. Dieser und ähnliche Wirkstoffe werden derzeit in verschiedenen klinischen Studien auch für andere Indikationen geprüft.

„Die Ergebnisse weisen auf eine anhaltende Dysregulation von drei Gliazell-Sorten unter der Exposition mit einer Methotrexat-Chemotherapie hin und identifizieren zugleich die inflammatorische Mikroglia als therapeutisches Ziel, um die Chemotherapie-bedingten kognitiven Beeinträchtigungen wieder zu beseitigen“, schreiben die Forscher.

 
Es besteht somit eine echte Chance, hier zu intervenieren, eine Regeneration zu induzieren und Hirnschädigungen zu verhindern. Prof. Dr. Michelle Monje
 

„Es ist ein aufregender Moment“, so Monje in einer Stellungnahme. „Wenn wir die zellulären und molekularen Mechanismen verstehen, die an der kognitiven Dysfunktion nach einer Krebstherapie beteiligt sind, wird uns das helfen, Strategien für eine effektive Behandlung zu entwickeln. Es besteht somit eine echte Chance, hier zu intervenieren, eine Regeneration zu induzieren und Hirnschädigungen zu verhindern.“

Klinische Studien dazu sollen voraussichtlich innerhalb der nächsten 2 Jahre beginnen, sagt sie. Sie vermutet zudem, dass diese Art komplexer Dysfunktionen auch anderen kognitiven Störungen zugrunde liegen könnte, die mit demyelinisierenden Erkrankungen wie etwa der Multiplen Sklerose (MS) verbunden sind. „Ich denke, das ist wahrscheinlich eher die Regel als die Ausnahme“, kommentiert Monje.

Hauptursache der Morbidität

Nach Schätzungen der American Cancer Society wird in den USA die Zahl der Überlebenden von Krebserkrankungen voraussichtlich von 15,5 Millionen im Jahr 2016 auf 20,3 Millionen im Jahr 2026 ansteigen. „Somit ist während und nach einer Krebstherapie das ‚Chemobrain‘ eine wichtige Morbiditätsquelle und ein großes, ungelöstes Problem“, betonen die Untersucher.

Im Interview betont Monje nochmals, dass ein ‚Chemobrain“ ein realer und extrem beeinträchtigender Zustand ist. Den meisten Studien zufolge könne es Wochen, Monate oder sogar Jahre und Jahrzehnte nach einer Chemotherapie noch zu Beeinträchtigungen kommen, sagt sie.

Die Patienten erlebten das ‚Chemobrain“ als sei „das ganze Denken in Watte gepackt“ oder als „geistiger Nebel“, was es ihnen unmöglich mache, sich richtig zu konzentrieren, mehrere Dinge gleichzeitig zu erledigen oder auch Informationen mit normaler Geschwindigkeit zu verarbeiten. Es könne auch zu feinmotorischen und exekutiven Beeinträchtigungen kommen und es erzeuge oft Ängste, sagt sie.

„Ich kann Ihnen nicht sagen, wie viele Krebspatienten langfristig betroffen sind, aber die Mehrheit der Krebs-Überlebenden weist einen gewissen Grad an kognitiver Beeinträchtigung auf“, sagt sie gegenüber Medscape. „Es ist wichtig, die Realität des ‚Chemobrains‘ anzuerkennen und dass es Menschen gibt, die diesen Zustand zu verstehen und zu therapieren versuchen.“

 
Es ist wichtig, die Realität des ‚Chemobrains‘ anzuerkennen … Prof. Dr. Michelle Monje
 

„Kinder, die sich einer Chemotherapie unterziehen, sind besonders anfällig“, berichtet Monje, die viel mit Erwachsenen arbeitet, welche in der Kindheit Krebserkrankungen wie Leukämie, Sarkom und Hirntumoren überstanden haben. „Methotrexat schlägt nicht nur auf die geistige Beweglichkeit und Anpassungsfähigkeit durch, sondern wirkt sich auch auf die Gehirnentwicklung aus“, betont sie.

Der Anti-Metabolit Methotrexat (Folsäure-Antagonist) wird bei einer Reihe von Krebserkrankungen häufig eingesetzt und ist „im Hinblick auf das kognitive Leistungsvermögen ein besonders einschneidendes Chemotherapeutikum“, so Monje.

Problem wird oft nicht erkannt

„Wenn ich meine Patienten nach Schwierigkeiten bei Konzentration, Multitasking oder Gedächtnis frage, kommen sehr häufig kognitive Beeinträchtigungen ans Licht. Viele Patienten wissen nicht, was mit ihnen geschieht. Auch viele Onkologen erkennen den Zustand nicht und bieten den Patienten somit keine geeignete symptomatische Therapie an“, sagt sie.

 
Onkologen müssen die Patienten nach ihrem Konzentrations- und Erinnerungsvermögen befragen, denn es gibt symptomatische Therapien … Prof. Dr. Michelle Monje
 

„Onkologen müssen die Patienten nach ihrem Konzentrations- und Erinnerungsvermögen befragen, denn es gibt symptomatische Therapien, die Neurologen anbieten können“, betont sie. „Ich habe Patienten behandelt, die später promovieren konnten.“

Zentralnervös stimulierende Substanzen „können im klinischen Umfeld sehr nützlich zur Konzentrationssteigerung sein“, sagt Monje. Es gibt auch einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Anti-Alzheimer-Medikamenten zur Steigerung des Erinnerungsvermögens.

Auswirkungen auf die Myelin-Mikrostruktur

Die Untersuchung des Frontallappengewebes Gestorbener ergab bei Kindern und jungen Erwachsenen, die eine Chemotherapie mit mehreren Wirksubstanzen erhalten hatten, über mindestens 6 Monate eine signifikant verringerte Zahl von an der Myelinisierung beteiligten Oligondendrozyten-Vorläuferzellen (OPC) im Vergleich zu einer altersentsprechenden Kontrollgruppe, die keine Chemotherapie erhalten hatte (4.150 ± 876 Zellen/mm3 vs 14.893 ± 2063 Zellen/mm3).

OPC sind als frische Myelin-bildende Zellen am Aufbau und Erhalt der stark myelinisierten weißen Substanz beteiligt, erklären die Untersucher. „An ihnen lassen sich die Symptome festmachen, die zum Bild des ‚Chemobrains‘ führen“, betonen sie.

Die Studie zeigte auch, dass die Methotrexat-Exposition mit einer anhaltenden Aktivierung von inflammatorischen Mikroglia-Zellen und der anschließenden Reaktivierung von Astrozyten verbunden war. Die Astrozyten sind ein weiterer wichtiger neuronaler Zelltyp, der durch Unterstützung der synaptischen Konnektivität den Austausch über das neuronale Netzwerk fördert. Das Zusammenspiel der verschiedenen Nervenzellen erklären die Untersucher anschaulich in einem Zeichentrick-Video.

Im Mausmodell des Methotrexat-bedingten „Chemobrains“ beobachteten die Forscher eine ähnliche Abnahme der OPC in der weißen Substanz. In der Transmissions-Elektronen-Mikroskopie zeigte sich 4 Wochen und 6 Monate nach der Behandlung ein deutlicher Schwund der Markscheidenstärke gegenüber Mäusen in einer Kontrollgruppe.

Wenn OPC von Mäusen ohne Chemotherapie auf Mäuse transplantiert wurden, die Methotrexat erhalten hatten, ließ sich eine verstärkte OPC-Differenzierung beobachten. „Diese Daten deuten darauf hin, dass eine Methotrexat-Chemotherapie mit dauerhaften Veränderungen in der Myelin-Mikrostruktur verbunden ist“, sagen die Forscher.

 
Diese Daten deuten darauf hin, dass eine Methotrexat-Chemotherapie mit dauerhaften Veränderungen in der Myelin-Mikrostruktur verbunden ist. Prof. Dr. Michelle Monje und Kollegen
 

Nach Methotrexat-Exposition wurden auch Verhaltensänderungen, die mit einem anhaltenden kognitiven Defizit verbunden waren, bei Mäusen nach Chemotherapie im Vergleich zu Kontrollmäusen beobachtet. Diese Änderungen beinhalteten 6 Monate nach der Exposition eine verlangsamte Schwungphase in der Laufbewegung der Vorderpfoten, eine größere Scheu und eine verminderte Fähigkeit, zwischen neuen und vertrauten Objekten zu unterscheiden.

„Insgesamt belegen diese Ergebnisse Verhaltensdefizite im Mausmodell, die denen ähneln, welche Menschen nach einer Chemotherapie erleben“, sagen Monje und ihr Team.

Therapeutischer Ansatz mit CSF1R-Inhibitor PLX5622

Die Behandlung mit dem CSF1R-Inhibitor PLX5622 bremse die inflammatorische Mikroglia, normalisiere die OPC-Funktion, und führe zur „Wiederherstellung der Myelin-Mikrostruktur und des normalen kognitiven Leistungsvermögens“, stellen die Forscher fest.

„Wir haben jetzt einen Stoff ausgewählt, der funktioniert, aber vielleicht sind andere auch vorteilhaft“, sagte Monje weiter. „Da jetzt mehr über die molekularen Mechanismen verstanden wurde, über die Methotrexat eine Entzündungsreaktion der Mikroglia bewirkt und wie diese die wichtigen interzellulären Interaktionen stört, ist zu hoffen, dass hier weitere regenerative Strategien ansetzen können.“

„Wir können zwar die zellulären Komponenten beschreiben, aber wir müssen noch viel tun, um die molekularen Mechanismen vollends zu verstehen. Wir müssen die Mikroglia auf ein normales Funktionsniveau bringen. Das Verständnis für die Entstehung von Dysfunktionen über molekulare Mechanismen wird den Weg für zusätzliche therapeutische Interventionen eröffnen.“

Zu den vielen unbeantworteten Fragen gehöre auch die über den Zeitpunkt des Abbremsens einer mikroglialen Reaktion, stellt Monje fest. „Wir haben das [in der aktuellen Studie] direkt nach der Chemotherapie gemacht, aber können wir den Einfluss auf die Mikroglia auch noch lange nach der Chemotherapie initiieren und trotzdem Patienten vor kognitiven Defiziten bewahren? Oder gibt es einen ‚point of no return‘, ab dem das Myelin unrettbar verloren ist? Auch das wissen wir noch nicht. Aber ich wette, dass die Möglichkeit einer nutzbringenden Intervention auch langfristig gegeben ist“, sagt sie.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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