EMA: Endlich ein Antidot für die direkte Antikoagulation, ein neues Grippe-Medikament und 6 weitere Empfehlungen

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

1. März 2019

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei seinem letzten Meeting in London 8 neue Arzneimittel zur Zulassung empfohlen [1]. Künftig tritt der Ausschuss am neuen Hauptsitz der EMA in Amsterdam zusammen.

Eine der Zulassungsempfehlungen betrifft das Antidot Ondexxya (Andexanet alfa, Portola Netherlands B.V.). Es dient dazu, im klinischen Bedarfsfall – bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen – die gerinnungshemmende Wirkung der Faktor-Xa-Hemmer Apixaban und Rivaroxaban rasch aufzuheben.

Köder fängt Gerinnungshemmer ab

Bislang gab es kein spezifisches Antidot, mit dem sich der antikoagulative Effekt von Apixaban und Rivaroxaban umkehren ließ, wenn sie einmal verabreicht waren. Andexanet alfa ist ein rekombinantes Protein, welches im Körper wie eine Art Köder wirkt. Es bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanem Faktor-Xa an im Blut vorhandene Faktor-Xa-Hemmer und neutralisiert so deren Wirkung.

Untersucht wurde die Sicherheit des Antidots bei 352 Personen und die Wirksamkeit bei 167 Personen. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit stammen zum einen von gesunden Freiwilligen und zum anderen aus einer Interimsanalyse von Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen. Andexanet alfa war in der Lage, den gerinnungshemmenden Effekt der beiden Faktor-Xa-Hemmer innerhalb von 2 Minuten aufzuheben.

Der CHMP empfiehlt, die Zulassung von Andexanet alfa an Bedingungen zu knüpfen, zum einen, da das Medikament noch nicht für den Fall untersucht wurde, dass die Faktor-Xa-Hemmer vor einem operativen Eingriff gegeben werden, und zum anderen, da es noch nicht bei Blutungen unter anderen Antikoagulanzien erforscht wurde. Zudem habe es Berichte über die Bildung von Blutgerinnseln nach einer Behandlung mit Andexanet alfa gegeben, und die optimale Dosierung sei noch nicht geklärt, erläutert der Ausschuss. Vom Hersteller von Andexanet alfa wird die EMA deshalb nach der Zulassung die Durchführung einer ganzen Reihe weiterer Studien verlangen.

Neue Therapieoption bei Phenylketonurie

Eine positive Empfehlung gab es außerdem für Palynziq® (Pegvaliase, BioMarin International Limited), ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit Phenylketonurie ab 16 Jahren. Es soll bei Patienten mit Phenylalanin-Werten im Blut über 600 µmol/l trotz einer Behandlung mit anderen verfügbaren Therapieoptionen die Phenylalanin-Konzentrationen senken.

Vielen Patienten mit Phenylketonurie fällt es schwer, sich an die lebenslange, strikte Diät zu halten, die notwendig ist, um die Phenylalanin-Werte im Blut niedrig zu halten. Viele von ihnen haben zu hohe Konzentrationen der Aminosäure, denn es gibt in der EU nur eine einzige andere zugelassene medikamentöse Therapieoption. Es besteht ein hoher Bedarf an neuen Arzneimitteln.

Pegvaliase enthält pegylierte rekombinante Phenylalanin-Ammoniak-Lyase, die Phenylalanin zersetzen und so die Akkumulation im Körper stoppen kann. In Phase-3-Studien wies die Mehrheit der mit Pegvaliase behandelten Patienten nach 18 Monaten Phenylalanin-Werte von höchstens 600 µmol/l auf. Die Daten zeigen außerdem, dass durch die langfristige Behandlung psychische und kognitive Symptome der Phenylketonurie abnehmen.

Häufige Nebenwirkungen waren Arthralgie und Rötungen sowie Ausschläge an der Injektionsstelle. Diese waren mit den bei allen Patienten beobachteten allergischen Reaktionen verknüpft, die allerdings in den meisten Fällen leicht bis mittelschwer verliefen. Ein kleiner Anteil der Patienten (5,6%) entwickelte akute Überempfindlichkeitsreaktionen.

Der Ausschuss fordert den Hersteller von Pegvaliase deshalb auf, Maßnahmen zur Risikominimierung zu ergreifen, etwa Aufklärungs- und Informationsmaterial für Patienten und Verschreiber zur Verfügung zu stellen.

Reduktion extrem hoher Triglyzeride

Eine weitere Empfehlung zur bedingten Zulassung erhielt Waylivra (Volanesorsen, Akcea Therapeutics Ireland Ltd). Es handelt sich dabei um das erste Medikament zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms. Dieses Syndrom macht es dem Körper unmöglich, Lipide abzubauen.

Patienten mit der seltenen genetischen Erkrankung haben extrem hohe Triglyzeridwerte, was zu schweren Abdominalschmerzen, akuter Pankreatitis, Hepatosplenomegalie, Diabetes, Konzentrationsproblemen, Gedächtnisverlust und Xanthomen führen kann.

Ein zugelassenes Arzneimittel existiert bislang nicht. Die Patienten müssen ihre Fettaufnahme strikt begrenzen, was aber häufig nicht ausreicht, um die Triglyzeride zu reduzieren und eine Pankreatitis zu vermeiden. Die klassischen Lipidsenker zeigen bei diesen Patienten kaum Wirkung. Volanesorsen wurde in einer Phase-3-Studie mit 66 Patienten untersucht und führte über 3 Monate zu einer Senkung der Triglyzeridspiegel um 77% – im Vergleich zu einer Zunahme um 18% in der Placebo-Gruppe.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren reduzierte Plättchenzahlen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei einer Reihe von Patienten waren die Plättchenzahlen so stark reduziert, das von einem erhöhten Blutungsrisiko ausgegangen werden kann. Um dieses Risiko zu minimieren, wird es strikte Anweisungen zur Dosierung des Medikamentes geben, die auf einer regelmäßigen Kontrolle der Plättchenzahlen basieren. Der Hersteller muss außerdem eine weitere Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit durchführen.

Dualer Hemmstoff unterstützt Insulintherapie

Darüber hinaus gab ein Zulassungsempfehlungen für Zynquista™ (Sotagliflozin, Sanofi-Aventis Groupe), ein Adjuvans zur Insulintherapie für bestimmte Patienten mit Typ-1-Diabetes. Sotagliflozin ist ein Small Molecule, welches sowohl SGLT1 als auch SGLT2 hemmt. Der duale SGLT-Hemmer soll Patienten, die unter einer Insulintherapie nicht ausreichend eingestellt sind, helfen, eine adäquate glykämische Kontrolle zu erreichen.

Die Zulassungsempfehlung des CHMP basiert auf 3 Phase-3-Studien mit insgesamt 1.853 Patienten mit Typ-1-Diabetes. Der Haupteffekt von Sotagliflozin ist die Verbesserung der glykämischen Kontrolle, er führt aber auch zu einer Reduktion von Gewicht und Blutdruck und verringert die Glukosevariabilität.

Die Behandlung geht mit einem merklich erhöhten Risiko für diabetische Ketoazidosen einher, weshalb der Ausschuss die Anwendung auf Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) über 27 kg/m2 beschränkt. Bei Typ-1-Diabetikern mit geringem Insulinbedarf wird es nicht empfohlen.

Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen

Dectova (Zanamivir, GlaxoSmithKline Trading Services Limited), ein Medikament zur Behandlung komplizierter und potenziell lebensbedrohlicher Influenza-Erkrankungen, empfiehlt der Ausschuss zur Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen. Die Indikation von Zanamivir umfasst Infektionen mit dem Influanzavirus A oder B bei Patienten ab 6 Monaten, falls das Virus resistent gegenüber anderen Grippe-Medikamenten ist oder andere Grippe-Medikamente, einschließlich inhalativem Zanamivir (Relenza™), für den Patienten nicht geeignet sind.

Eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen bewilligt die EMA, wenn der Antragsteller nicht in der Lage ist, vollständige Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorzulegen, da die Erkrankung, für die das Medikament gedacht ist, so selten ist, der wissenschaftliche Wissensstand auf dem betroffenen Gebiet begrenzt ist oder es unethisch wäre, solche Daten zu erheben. Zulassungen dieser Art werden jährlich neu überprüft.

Neue Mittel gegen Bronchialkarzinom, Psoriasis und Brustkrebs

Lorviqua® (Lorlatinib, Pfizer Europe MA EEIG) soll – ebenfalls bedingt – für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zugelassen werden.

Die letzten beiden positiven Empfehlungen gab es für Skyrizi™ (Risankizumab, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG) zur Behandlung der moderaten bis schweren Psoriasis sowie für das Generikum Pazenir (Paclitaxel, Teva B.V.) zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms und des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms.

Neuartiger Wirkmechanismus gegen schweres Asthma

Der Ausschuss empfiehlt darüber hinaus, die therapeutische Indikation von insgesamt 5 Arzneimitteln zu erweitern. Eines davon ist Dupixent® (Dupilumab, Sanofi-Aventis Groupe). Es soll künftig als Add-on-Erhaltungstherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit bestimmten schweren Asthmaerkrankungen verwendet werden dürfen. Der CHMP bezieht sich dabei auf Asthmapatienten mit einer Typ-II-Inflammation, charakterisiert durch erhöhte Eosinophilenzahl und/oder erhöhtes Stickstoffoxid in der Ausatemluft und unzureichend kontrolliert durch hochdosierte Kortikosteroide plus ein anderes Asthma-Medizinprodukt.

Der Antikörper Dupilumab ist ein IL-4- und IL-13-Inhibitor und verfügt damit über einen im Vergleich zu verfügbaren Therapieoptionen bei schwerem Asthma neuartigen Wirkmechanismus. Untersucht wurde Dupilumab bei 2.888 Patienten. Es zeigte sich eine Abnahme der Asthmaattacken und eine verbesserte Lungenfunktion. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen, Augenerkrankungen wie Konjunktivitis und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Weitere Indikationserweiterungen

Lynparza® (Olaparib, AstraZeneca AB) kann künftig nicht mehr nur beim Ovarialkarzinom, sondern auch bei Brustkrebs eingesetzt werden.

Die beiden Präparate Riarify und Trydonis (beide Beclometason-Dipropionat/Formoterol-Fumaratedihydrat/Glycopyrronium, Chiesi Farmaceutici S.p.A.), Erhaltungstherapeutika für erwachsene COPD-Patienten, konnten bislang nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf ein inhalatives Kortikosteroid in Kombination mit einem langwirksamen Beta-2-Agonisten ansprachen. Ab sofort sollen sie auch bei Patienten indiziert sein, die mit einer Kombination aus langwirksamen Beta-2-Agonisten und langwirksamem Muskarinrezeptor-Antagonisten nicht ausreichend kontrolliert sind.

Die letzte Indikationserweiterung gab es für Viread® (Tenofovir-Disoproxil, Gilead Sciences Ireland UC). Es soll nach Empfehlung des CHMP künftig sowohl bei HIV-1-Infektionen als auch bei Hepatitis B eingesetzt werden können.

Einspruch und Rückzug

Einer erneuten Überprüfung unterzieht der CHMP den Zulassungsantrag zu Doxolipad® (Doxorubicin, TLC Biopharmaceuticals B.V.). Im Januar hatte sich der Ausschuss gegen eine Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs ausgesprochen, doch der Hersteller hat beantragt, diese Entscheidung noch einmal zu überdenken.

Der Antrag auf Zulassung des Arzneimittels Epjevy (Pacritinib-Citrat, CTI Life Sciences Limited) wurde dagegen vom Hersteller zurückgezogen, bevor der CHMP eine Entscheidung treffen konnte. Gedacht ist der JAK-Inhibitor zur Behandlung von Symptomen der Myelofibrose bei Patienten mit schwerer Thrombozytopenie.

 

Kommentar

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