Tag der seltenen Erkrankungen: Forschung liefert auch Einblicke in grundlegende biologische Funktionen

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

28. Februar 2019

Unter dem Motto „Setz dein Zeichen für die Seltenen“ (#ShowYourRare) rücken Patientenverbände am 28. Februar seltene Erkrankungen in unser Bewusstsein. Sie wünschen sich unter anderem mehr Wissen und „Awareness“ bei den Ärzten – aktuell vergehen zum Teil Jahre, bis eine seltene Erkrankung richtig diagnostiziert ist. Manche Erkrankungen, wie das Cockayne-Syndrom, geben der Wissenschaft aber auch grundlegende Einblicke in molekulare Mechanismen.

 
Seltene Erkrankungen gewähren uns Einblicke in das Geheimnis des menschlichen Alterns. Prof. Dr. Björn Schumacher
 

Orphanet, das Portal für seltene Erkrankungen, nennt aktuell 5.856 Leiden mit geringen Patientenzahlen. In der Europäischen Union sind das weniger als 5 pro 10.000 Einwohner bzw. absolut weniger als 228.000 Patienten. Bis zur korrekten Diagnose vergehen oft Jahre.

„Man tingelt von einer Klinik zur nächsten und nimmt weite Wege und viele ‚Erstuntersuchungen' in Kauf, bei denen immer wiederkehrend die gleichen Daten erfasst werden“, berichtet Sandra Mösche. Sie ist Mutter eines Kindes mit dem Apert-Syndrom. Bei diesem Syndrom kommt es aufgrund von Mutationen des FGFR2-Gens auf dem Chromosom 10 zu diversen körperlichen Fehlbildungen.

Im Namen von ACHSE, der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen, fordert Mösche deshalb von der Bundesregierung, spezielle Behandlungszentren im Bereich „Orphan Diseases“ zu finanzieren.

Diese Beispiele zeigen, wie unterschiedlich die Krankheitsbilder seltener Erkrankungen sind – und mit welchen Einschränkungen die Patienten leben.

Galaktosämie: Defizite bis ins Erwachsenenalter

Mit nur 600 Patienten in Deutschland (0,07 pro 10.000 Einwohner) gehört die Galaktosämie zu den seltenen Krankheiten. Sie entsteht aufgrund von Mutationen des GALT-Gens auf Chromosom 9. GALT codiert für Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase (Galaktosetransferase). Bei Mutationen im Gen entsteht ein teilweise oder vollständig defektes Enzym.

Prof Dr. Dirk Müller-Wieland

„Eine grundlegende Störung aller Formen der Galaktosämie ist, dass Galaktose nicht ausreichend verstoffwechselt wird und es hierdurch zu einer Anreicherung von Galaktose und Veränderungen des Stoffwechsels in den Geweben kommen kann“, erklärt Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland, Präsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG). Die Folge: Bereits die erste Milchmahlzeit kann für das Neugeborene zur Gefahr werden. Deshalb nehmen Ärzte schon beim Neugeborenen-Screening Blut an der Ferse und bestimmen den Galaktosespiegel. Die Therapie besteht in lebenslangen Lactose-freien und Galaktose-armen Diät.

„Zu den Spätkomplikationen gehören eventuell Funktionsstörungen des Nervensystems, der hormonellen Entwicklung und des Knochenstoffwechsels“, erläutert Müller-Wieland. Patienten haben oft motorische und kognitive Defizite. Mädchen kommen oft nur mit einer Hormontherapie in die Pubertät. Viele werden nicht schwanger.

Müller-Wieland: „Die Krankheit ist schwerwiegend, aber selten und in der Öffentlichkeit weitgehend unbekannt.“ Es gebe derzeit kaum Fördergelder, und nur ein kleiner Kreis an Forschern untersuche Galaktosämien.

Fehlerhafte DNA-Reparatur

Noch stärkere Einschränkungen haben Kinder mit angeborenen Störungen der DNA-Reparatur. „Wenn Reparatursysteme durch bestimmte angeborene Gendefekte von Anfang an nicht richtig funktionieren, steigt nicht nur das Krebsrisiko der Patienten erheblich an“, erläutert Prof. Dr. Annette Grüters-Kieslich.

Die Kinderonkologin ist Vorstandsvorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Menschen mit Seltenen Erkrankungen. Sie ergänzt: „Die Auswirkungen dieser bisher kaum erforschten Krankheitsbilder – wie Xeroderma pigmentosum (XP) oder das Cockayne Syndrom (CS) – sind für die zumeist sehr jungen Patienten in vielerlei Hinsicht absolut dramatisch.“

Bei XP kennen Humangenetiker je nach Lokalisation im Erbgut 7 unterschiedliche Gendefekte. Alle haben als Gemeinsamkeit, dass Enzyme des Nukleotid-Exzisionsreparatursystems (NER) nicht richtig arbeiten. Bei den Patienten führt UV-Strahlung kurzfristig zu starken Sonnenbränden und mittelfristig zu einem höheren Melanomrisiko. Diese „Mondschein-Kinder“ müssen UV-Licht meiden.

Defekte im NER erklären auch das CS. Die Mutationen hier führen zur beschleunigten Alterung von Zellen in unterschiedlichen Geweben. Schon in jungen Jahren entwickeln die Patienten Alterserkrankungen wie eine Atherosklerose. Ihre Lebenserwartung ist deutlich verringert, viele Patienten sterben früh. Therapien gibt es bei XP oder CS nicht.

Fadenwürmer als Modell für menschliche Erkrankungen

Für Prof. Dr. Björn Schumacher vom CECAD Exzellenzcluster für Alternsforschung der Universität Köln sind NER von generellem Interesse: „Seltene Erkrankungen gewähren uns Einblicke in das Geheimnis des menschlichen Alterns.“ Seine Gruppe forscht bei Fadenwürmern (C. elegans) mit CS-ähnlichen Mutationen.

„Um die dramatischen Auswirkungen unserer fragilen DNA abzumildern, sind bereits früh in der Evolutionsgeschichte Reparatursysteme entstanden“, erklärt Schumacher. Er fand am Modellorganismus heraus, dass die Fehlfunktion des NER nicht wie vermutet zu Mutationen führen, die bei Zellteilungen weitergegeben werden. Vielmehr behindern Schäden in der DNA die korrekte Transkription von Genen. Das führt zur Apoptose.

„Anhand unseres Fadenwurm-Modells konnten wir zeigen, dass diese Schadensantwort-Mechanismen über bestimmte Signalwege laufen, die beispielsweise von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren gesteuert werden“, berichtet Schumacher. „Sie sind von zentraler Bedeutung für das Altern – egal, ob vorzeitig bei CS oder graduell im Verlauf des normalen Alterungsprozesses.“ Damit wurden seltene Erkrankungen zum Modell für biologische Funktionen.
 

Kommentar

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