Neues Tetracyclin-Derivat Omadacyclin wirkt bei Pneumonie und Hautinfektionen – aber hat es Vorteile bei Schwerkranken?

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

21. Februar 2019

Angesichts der wachsenden Bedrohung durch multiresistente Krankheitserreger besteht ein dringender Bedarf an neuen, auch gegen resistente Pathogene wirksamen Antibiotika. Das Tetrazyklin-Derivat Omadacyclin hat ein weites Spektrum und eine – zumindest in vitro belegte – Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) und verschiedene multiresistente gramnegative Erreger.

Nun zeigen 2 randomisiert-kontrollierte Phase-3-Studien, dass Omadacyclin bei ambulant erworbenen Pneumonien die gleiche Wirksamkeit aufweist wie das Fluorchinolon Moxifloxacin und bei akuten Hautinfektionen dem Oxazolidinon Linezolid nicht unterlegen ist.

Gleiche Wirkung, weniger Nebenwirkungen

„Der Vorteil von Omadacyclin ist, dass es genauso gut wirkt wie Moxifloxacin – einem bei ambulant erworbenen Pneumonien sehr effektiven Medikament –, auch bei atypischen Erregern wie Legionellen, Mykoplasmen und Chlamydien“, erklärt Prof. Dr. Mathias W. Pletz auf Nachfrage von Medscape. „Aber anders als das Fluorchinolon führt es nicht zu einer Selektion von Clostridium difficile. Außerdem scheint es sicherer als Fluorochinolone zu sein, vor denen zuletzt in mehreren Rote-Hand-Briefen gewarnt wurde“, so der Direktor des Institutes für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Jena.

 
Der Vorteil von Omadacyclin ist, dass es genauso gut wirkt wie Moxifloxacin. Prof. Dr. Mathias W. Pletz
 

Auch die orale Formulierung von Omadacyclin könnte unter bestimmten Umständen einen Vorteil darstellen, schreibt Dr. Henry F. Chambers, Division of Infectious Diseases, Zuckerberg San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco, USA, in einem Editorial zu den beiden Studien im New England Journal of Medicine  [1]. Bei gleicher Effektivität können damit zum Beispiel Patienten mit Hautinfektionen, die auch noch einen MAO-Hemmer oder ein antiserotonerges Antidepressivum erhalten, behandelt werden, anstatt Linezolid zu geben.

Ein weiteres Tetrazyklin-Derivat – aber oral verfügbar

Omadacyclin wird mitunter als erstes Antibiotikum in der Klasse der Amino-Methylzykline bezeichnet, letztlich ist es aber ein „weiteres Derivat der Tetrazykline, ebenso wie Tigecyclin und Eravacyclin,“ betont Pletz. Im Gegensatz zu Tigecyclin ist es aber oral verfügbar und besitzt eine In-vitro-Aktivität gegen multiresistente gramnegative Erreger.

Klinische Daten zur Aktivität bei multiresistenten oder Carbapenem-resistenten gramnegativen Erregern liefern allerdings auch die vorliegenden Studien nicht. „Der Nutzen bei diesen Infektionen ist nicht untersucht worden, weil Patienten mit ausschließlich einem gramnegativen Pathogen aus der Analyse ausgeschlossen wurden“, erklärt Chambers.

 
Aber anders als das Fluorchinolon führt Omadacyclin nicht zu einer Selektion von Clostridium difficile. Prof. Dr. Mathias W. Pletz
 

In beiden Studien war der primäre Endpunkt das frühe klinische Ansprechen, nach 48 bis 72 Stunden bei den akuten Hautinfektionen und nach 72 bis 120 Stunden bei den ambulant erworbenen Pneumonien. Als klinisches Ansprechen galt bei den Hautinfektionen eine Reduktion der Läsionsgröße um mindestens 20%. In der Pneumonie-Studie war das klinische Ansprechen definiert als Verbesserung von mindestens 2 von 4 Symptomen (Husten, Sputumproduktion, pleuritische Brustschmerzen und Dyspnoe) und keine Verschlimmerung der Symptome nach 72 bis 120 Stunden.

Hautinfektionen: Omadacyclin im Vergleich mit Linezolid

Jeweils gut 300 Patienten mit akuten Hautinfektionen erhielten randomisiert entweder Omadacyclin (100 mg alle 12 Stunden, 2 Dosen, danach 100 mg alle 24 Stunden) oder Linezolid, (600 mg alle 12 Stunden). Anfänglich wurde das Studienmedikament intravenös verabreicht, nach 3 Tagen war eine Umstellung auf orales Omadacyclin oder Linezolid möglich. Insgesamt wurden die Patienten 7 bis 14 Tage behandelt.

In der Omadacyclin-Gruppe betrug die klinische Ansprechrate nach 48 bis 72 Stunden 84,8%, in der Linezolid-Gruppe betrug es 85,5%. Hinsichtlich des frühen klinischen Ansprechens sei Omadacyclin somit Linezolid nicht unterlegen gewesen, schreiben die Autoren um Dr. William O’Riordan von eStudySite, San Diego, USA [2].

In beiden Gruppen war das Studienmedikament bei Methicillin-sensiblen und Methicillin-resistenten Staphylokokkus-aureus-Infektionen gleich wirksam. Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (48,3% unter Omadacyclin und 45,7% unter Linezolid), vorwiegend gastrointestinale Beschwerden.

Pneumonien: Omadacyclin im Vergleich mit Moxifloxacin

In der zweiten im New England Journal of Medicine publizierten randomisiert-kontrollierten Phase-3-Studie wurden jeweils knapp 400 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie randomisiert mit Omadacyclin in einer Dosierung von 100 mg alle 12 Stunden (2 Dosen), danach 100 mg alle 24 Stunden oder Moxifloxacin (400 mg alle 24 Stunden) behandelt. Zunächst wurden beide Medikamente intravenös verabreicht, nach 3 Tagen war eine Umstellung auf orales Omadacyclin oder Moxifloxacin möglich. Insgesamt wurden die Patienten 7 bis 14 Tage behandelt.

Omadacyclin habe sich hinsichtlich des klinischen Ansprechens dem Moxifloxacin nicht als unterlegen erwiesen, berichten Erstautor Dr. Roman Stets vom Städtischen Krankenhaus Nr. 6 in Zaporizhzhia, Ukraine, und seine Koautoren [3]. Die klinischen Ansprechraten nach 72 bis 120 Stunden betrugen 81,1% in der Omadacyclin-Gruppe und 82,7% in der Moxifloxacin-Gruppe.

In der Omadacyclin-Gruppe hatten 41,1% der Patienten Nebenwirkungen, in der Moxifloxacin-Gruppe waren es 48,5%. Am häufigsten waren gastrointestinale Ereignisse – die größte Differenz bestand bei der Diarrhö (1,0 vs. 8,0%). Auffällig war, dass in der Omadacyclin-Gruppe doppelt so viele Todesfälle auftraten wie in der Moxifloxacin-Gruppe (8 vs. 4).

Woher kommt die Übersterblichkeit?

Die Ursache für dieses Ungleichgewicht bei der Mortalität sei nicht ermittelt worden, schreiben die Autoren. Sie betonen aber, dass die Sterblichkeitsraten konsistent mit den 1 bis 3% seien, die auch in anderen Studien zur ambulant erworbenen Pneumonie beobachtet worden seien.

Betroffen von der Übersterblichkeit in der Omadacyclin-Gruppe waren vorwiegend die schwer kranken Patienten in der Pneumonia Severity Index (PSI)-Risikoklasse IV. Pletz vermutet, dass das Antibiotikum für diese Patienten zu niedrig dosiert gewesen sein könnte. „Ein ähnliches Ergebnis gab es schon einmal mit dem Tetrazyklin-Derivat Tigezyklin, welches in einer Studie zu nosokomialer Pneumonie bei Patienten auf Normalstationen gut wirkte und bei schwerer kranken Patienten auf Intensivstationen nicht“, so der Experte der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie.

Für die Übersterblichkeit in der Omadacyclin-Gruppe könnte außerdem die Pharmakokinetik der Tetrazyklin-Derivate eine Rolle spielen könnte. „Diese Substanzen haben ein hohes Verteilungsvolumen, treten rasch vom Blutstrom ins Gewebe über. Deshalb sind sie zur Behandlung von Blutstrominfektionen nicht empfehlenswert. Doch in der vorliegenden Studie wurde nicht zwischen bakteriämischen und nicht-bakteriämischen Pneumonien unterschieden“, erklärt Pletz.

Solange man Omadacyclin nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Pneumonie einsetzen wolle, spielten diese beiden Aspekte keine Rolle. „Allerdings wird man das aus Kostengründen wohl nicht machen. Und um das Tetrazyklin-Derivat bei kritisch kranken Patienten einzusetzen, muss noch die Frage nach der ausreichenden Wirksamkeit bei höheren PSI-Klassen sowie bei bakteriämischen Pneumonien geklärt werden“, resümiert Pletz.

 

Kommentar

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