Romosozumab gegen Osteoporose: „Unglaubliches Potential“, aber auch Sicherheitsbedenken – FDA-Berater drängen auf Zulassung

Alicia Ault

Interessenkonflikte

25. Januar 2019

Ein Beratungsausschuss der US Food and Drug Administration (FDA) drängt die Behörde, Romosozumab (Evenity®, Amgen/UCB Pharma) zuzulassen, eine neuartige Therapie für Frauen mit postmenopausaler Osteoporose.

Das Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee der FDA stimmte am 16. Januar mit 18 zu 1 Stimmen für die Zulassung des humanisierten monoklonalen Antikörpers, eine anabole Substanz mit einem einzigartigen Wirkmechanismus. Das Meeting des Ausschusses fand trotz des partiellen Shutdowns der US-Regierung statt, da es von Amgen und anderen Arzneimittel-Herstellern finanziert wurde.

Es ist der zweite Versuch von Amgen, eine Zulassung für Romosozumab zu bekommen. Den ersten Zulassungsantrag vor 18 Monaten hatte die FDA abgelehnt, da eine der eingereichten Studien auf eine erhöhte Rate an kardiovaskulären Ereignissen unter der Therapie mit der Substanz hingedeutet hatte.

In seinem erneuten Zulassungsantrag schlägt das Unternehmen nun eine sehr eng gefasste Indikation für Romosozumab vor – die Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko. Ein hohes Risiko ist dabei definiert als eine osteoporotische Fraktur in der Vorgeschichte, multiple Risikofaktoren für Frakturen oder das Versagen bzw. eine Unverträglichkeit gegenüber einer anderen zur Verfügung stehenden Therapie. Das Etikett soll einen Warnhinweis tragen, der vom Einsatz bei Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese abrät.

 
Das Medikament hat im Bereich Osteoporose ein unglaubliches klinisches Potential. Prof. Dr. Douglas C. Bauer
 

16 Mitglieder des Ausschusses stimmten dieser Indikation zu, während 2 lieber eine Indikation gehabt hätten, die Patienten, die von Romosozumab besonders profitieren bzw. unter der Therapie ein erhöhtes Risiko haben würden, genauer definiert hätte. Amgen schlug außerdem vor, eine Beobachtungsstudie aufzulegen, um nach der Markteinführung das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu überwachen.

Die FDA-Berater stimmten darin überein, dass Romosozumab wirksam ist, doch alle waren der Meinung, dass weiterhin unklar sei, ob das Medikament das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht.

Es bestehe „eine gewaltige Nachfrage nach dieser Medikation“, sagte Prof. Dr. Frederick G. Kushner von der Tulane University School of Medicine, New Orleans, USA. Und: Romosozumab habe seine Wirksamkeit bewiesen. Doch: „Ich bin nicht sicher, ob es ein Sicherheitssignal gibt …das wissen wir noch nicht“, ergänzte er.

Die 18 Mitglieder des Ausschusses, die für eine Zulassung stimmten, sagten auch, dass eine Postmarketing-Studie erforderlich sei. Einige fanden, dass sie beobachtend sein sollte, während andere auf eine randomisierte Studie bestanden. Die FDA folgt üblicherweise den Empfehlungen ihrer beratenden Ausschüsse. Eigentlich hätte die Behörde bis 12. Januar über die Zulassung entscheiden müssen, doch der Ausschuss hatte einer Verschiebung dieses Termins zugestimmt.

Ira Loss, Senior Health Care Adviser bei Washington Analysis, sagte, er erwarte entweder eine Verschiebung um 3 Monate oder eine sofortige Entscheidung der FDA.

Das eine Ausschussmitglied, das gegen die Zulassung stimmte, war Natalie Compagni-Portis, die Patientenvertreterin. Sie sagte, dass Amgen ein eventuelles Sicherheitsrisiko erst noch weiter untersuchen und abklären sollte, bevor das Arzneimittel auf den Markt gebracht werde. „Ich denke, ohne weitere Informationen tappen wir im Dunkeln“, sagte sie.

„Unglaubliches klinisches Potential , aber kardiovaskuläre Sicherheit unklar

Einige der Ärzte im Beratungsausschuss konnten dagegen gar nicht genug betonen, welches Potential die Substanz habe – auch wenn sie einräumten, dass die Sicherheitsfrage geklärt werden müsse. „Ich möchte noch einmal auf die bemerkenswerte Wirkung hinweisen, die das Medikament auf das Skelett hat“, sagte Prof. Dr. Sundeep Khosla von Mayo Clinic in Rochester, USA. „Sie ist wirklich bemerkenswerter als alles, was wir bisher gesehen haben“, sagte er. Khosla schlug vor, dass Amgen ein Register anlegen sollte, um das Risiko von Romosozumab abzuschätzen.

Der Mediziner, Epidemiologe und Biostatistiker Prof. Dr. Douglas C. Bauer von der University of California in San Francisco, USA, vertrat die gleiche Meinung: „Das Medikament hat im Bereich Osteoporose ein unglaubliches klinisches Potential.“

„Die Frage ist, wie wir die Patienten zuverlässig hinsichtlich der Risiken und Vorteile beraten können“, sagte Bauer, der für eine randomisiert-kontrollierte Studie gestimmt hatte, um das kardiovaskuläre Risiko von Romosozumab abzuklären.

Dr. Beatrice J. Edwards vom Department of General Internal Medicine am University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, sagte, dass es schwierig werden könnte, Patienten mit geringem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse herauszukitzeln, angesichts der Tatsache, dass „das Alter selbst ein Risikofaktor ist“.

Die FDA-Beraterin fügte hinzu, dass sie keine biologisch plausible Erklärung dafür sehe, weshalb Romosozumab das kardiovaskuläre Risiko erhöhen sollte. Romosozumab inhibiert Sklerostin, ein kleines Protein, das in den Osteozyten exprimiert wird. Die wichtigste Funktion von Sklerostin ist, die Knochenbildung zu hemmen.

In klinischen Studien erhöhte Romosozumab – in einer Dosis von 210 mg, die über ein Jahr einmal monatlich gespritzt wurde – rapide die Knochenbildung und reduzierte gleichzeitig die Knochenresorption, wodurch die Knochendichte anstieg und das Frakturrisiko sank. Doch Sklerostin findet sich zum Beispiel auch in der Aorta, was Fragen hinsichtlich einer möglichen Wechselwirkung mit dem Herz-Kreislauf-System aufgeworfen hat.

Die Sicherheitsbedenken, die die Zulassung von Romosozumab verzögern, beruhen auf den Ergebnissen der im Mai 2017 veröffentlichten ARCH-Studie. Wie von Medscape berichtet wurde, zeigte sie bei Osteoporose-Patientinnen mit hohem Risiko unter Romosozumab eine höhere Rate an schweren kardiovaskulären Ereignissen – verglichen mit dem Bisphosphonat Alendronat.

Daraufhin lehnte die FDA die Zulassung von Romosozumab ab und forderte mehr Daten aus der 4.000-Patienten-Studie ARCH an, zusätzlich zu den Ergebnissen der placebokontrollierten BRIDGE-Studie, die Romosozumab bei Männern mit Osteoporose untersuchte.

In der BRIDGE-Studie war die Rate an schweren kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zu Placebo ebenfalls erhöht, doch „in der kleinen Studie traten zu wenig Ereignisse auf, um definitive Schlüsse ziehen zu können“, wie es in einem kürzlich veröffentlichten FDA-Dokument heißt.

Amgen hatte außerdem Daten aus der großen FRAME-Studie eingereicht, eine placebo-kontrollierte Studie zu Romosozumab mit mehr als 7.000 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. In dieser Studie, veröffentlicht im September 2016, hatte es keine Hinweise auf vermehrte kardiovaskuläre Ereignisse gegeben und die Reduktion der Frakturrate unter Romosozumab wurde als „noch nie dagewesen“ angesehen.

Eine erneute Begutachtung der Daten

In dem Dokument der FDA heißt es, dass die Behörde durchaus der Meinung sei, dass Amgen die Wirksamkeit von Romosozumab in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ausreichend bewiesen habe. Die Ergebnisse zu kardiovaskulären Ereignissen in der ARCH- und der BRIDGE-Studie seien „die Hauptsorge der FDA und der Grund für die Einberufung dieses Meetings des Beratungssauschusses“.

Für diese Begutachtungsrunde reichte Amgen erneut die Daten der ARCH-Studie ein. Das Unternehmen hat mittlerweile die kardiovaskulären Ereignisse in FRAME und ARCH sowohl vom Duke Clinical Research Institute (DCRI) als auch von der Thrombolysis in Myocardial Infarction Study Group (TIMI) beurteilen lassen. Laut FDA kamen beide Institutionen zum gleichen Ergebnis: In der placebokontrollierten Studie FRAME war die kardiovaskuläre Ereignisrate nicht erhöht. Doch die ARCH-Studie weist weiterhin besorgniserregende Signale auf.

Amgen habe gründlich untersucht, unter anderem in Subgruppen-Analysen, ob es möglicherweise zu Beginn der beiden Studien Unterschiede im kardiovaskulären Risikoprofil der Frauen gegeben habe, so die Behörde.

 
Wir haben keine guten Daten dazu, was Sklerostin eigentlich genau macht. Doch das ist extrem relevant für die Frage nach der biologischen Plausibilität. Dr. Clifford J. Rosen
 

ARCH und FRAME seien zwar keine kardiovaskulären Outcome-Studien. Doch unabhängig davon und „basierend auf den verfügbaren Informationen scheint das kardiovaskuläre Risiko in den beiden Populationen [bei Frauen] vergleichbar gewesen zu sein“.

Da die Zahl der einzelnen kardiovaskulären Ereignisse in den Studien zu gering war, führte die FDA eine Metaanalyse schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) durch, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall. Dafür wurden die 12-Monats-Daten aus FRAME und ARCH verwendet.

In den Kontrollgruppen (Placebo oder Alendronat) hatten 51 Patientinnen (0,9%) ein MACE, in den Romosozumab-Gruppen waren es 71 (1,3%). Die Hazard Ratio lag bei 1,38 (95%-KI: 0,96-1,99).

Unmöglich zu sagen, ob das kardiovaskuläre Risiko echt ist

Dr. Taehyun Jung, Statistiker der FDA, schlussfolgerte, dass es schwer sei zu sagen, ob das in der ARCH-Studie beobachtete erhöhte Risiko „wirklich ein Medikamenteneffekt ist oder nur ein Zufallsbefund oder ob es auf ein reduziertes MACE-Risiko in der Alendronat-Gruppe zurückgeht“.

Es existiere zwar eine gewisse biologische Plausibilität dafür, dass Alendronat und andere Bisphosphonate einen kardioprotektiven Effekt haben könnten, doch ihre hochspezifische Wirksamkeit an Knochen und Osteoklasten spreche dagegen, dass es tatsächlich zu einem solchen Benefit kommt, wie die Behörde in ihrem Dokument erklärt. „Bis dato sind Studien, die dieser Frage nachgegangen sind, zu unterschiedlichen Ergebnissen gekommen.“

Dr. Scott Wasserman, Vizepräsident für Globale Entwicklung bei Amgen, sagte, dass insgesamt 60 Patienten in jeder der beiden Studien [FRAME und ARCH] ein MACE gehabt hatten. Das seien kleine Zahlen, doch die Daten deuteten darauf hin, dass in den ersten 12 Monaten ein kleines Risiko für kardiovaskuläres Ereignisse da sein könnte.

Viele der Ausschussmitglieder sagten, sie seien sich nicht sicher, was sie von den Sicherheitsdaten halten sollen. „Wir haben keine guten Daten dazu, was Sklerostin eigentlich genau macht“, sagte Dr. Clifford J. Rosen, Direktor des Center for Clinical and Translational Research am Maine Medical Center Research Institute in Scarborough, USA. „Das ist extrem relevant für die Frage nach der biologischen Plausibilität.“

Der Ausschuss diskutierte darüber, wie sich am besten herausfinden ließe, ob Romosozumab das kardiovaskuläre Risiko erhöht und wenn ja, wie groß das Risiko ist, und welche Patienten besonders gefährdet sein könnten.

FDA-Berater Dr. Tobias Gerhard von der Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers University, New Brunswick, USA, sagte, dass eine simple, aber große Randomisierungsstudie die Lösung sei. „Mit einer Beobachtungsstudie allein wird sich das Medikament immer als sicher herausstellen – egal ob es das ist oder nicht“, sagte er.

Bei Zulassung ist USA zweiter Markt für Romosozumab

Falls die FDA Romosozumab zulässt, wäre es die zweite Zulassung für das Arzneimittel. Wie Medscape berichtet hat, wurde das Medikament am 8. Januar auch in Japan zugelassen

Dr. David M. Reese, Executive Vice President of Research and Development von Amgen sagte nach dem Ausschuss-Meeting in einer Stellungnahme: „Trotz verfügbarer Therapieoptionen würden diese Frauen mit hohem Frakturrisiko von einer zusätzlichen Behandlungsmöglichkeit profitieren, die das Potential hat, sowohl neuen Knochen aufzubauen, als auch den Knochenverlust zu verlangsamen.“ Amgen engagiere sich sehr in der Zusammenarbeit mit der FDA um das Medikament geeigneten Patientinnen zugänglich zu machen.

Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und angepasst.

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....