Impfstoffe zur Behandlung von Krebs: Experten erläutern, wie sie bald Teil einer komplexen Immuntherapie werden können

Dr. Moyo Grebbin

Interessenkonflikte

7. Januar 2019

Nicht nur gegen viele Infektionskrankheiten, auch gegen Tumorerkrankungen ist prinzipiell eine Immunisierung möglich. Dabei gibt es jedoch unterschiedliche Kategorien: zum einen Impfstoffe, die entwickelt wurden, um eine Krebsentstehung zu verhindern, sowie andere, um sie zu behandeln. In einem in JAMA erschienenen Viewpoint-Artikel, stellen Dr. Jeffrey Schlom und Dr. James L. Gulley aktuelle Forschungsansätze zu neuen therapeutischen Krebsvakzinen vor [1].

Die beiden Autoren vom National Cancer Institute der National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, USA, beschreiben, wie Krebsvakzine in Zukunft einen wichtigen Bestandteil einer komplexen Immuntherapie bilden könnten.

Dr. Thomas Hinz vom Paul-Ehrlich Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel in Langen, leitet dort das Fachgebiet „Therapeutische Impfstoffe“ und ist unter anderem zuständig für die Bewertung therapeutischer Impfstoffe und Zell-basierter Arzneimittel bei EU-Zulassungsverfahren. „Es ist wichtig, zwischen präventiven und therapeutischen Impfstoffen zu unterscheiden“, erklärt er.

 
Es ist wichtig, zwischen präventiven und therapeutischen Impfstoffen zu unterscheiden. Dr. Thomas Hinz
 

Das wohl bekannteste Beispiel präventiver Krebsvakzine sind Impfstoffe gegen bestimmte humane Papillomviren, die Zervixkarzinome verursachen können. „In dem Fall handelt es sich um eine Virus-induzierte Tumorerkrankung. Es kann somit prophylaktisch gegen diese Papillomviren geimpft werden. Dadurch wird verhindert, dass sich ein Tumor entwickeln kann. Das ist wohl der ideale Fall eines Krebsvakzins“, so Hinz.

Dr. Thomas Hinz

Im Gegensatz dazu zielen therapeutische Vakzine in der Regel auf die Initiierung einer zellbasierten Immunität durch T-Zellen gegenüber nicht-viralen Tumorantigenen, da viele Tumore eben nicht durch Viren verursacht werden.

Ziel der therapeutischen Vakzine: Immunisierung gegen spezifische Tumorneoantigene

In ihrem Artikel legen Schlom und Gulley dar, dass in der Immuntherapie Krebserkrankungen in 2 Gruppen unterschieden werden können:

  • in „heiße“ Tumore, die eine Vielzahl an anti-Tumor-T-Zellen enthalten, und

  • auf der anderen Seite in „kalte“ Tumore, die weniger T-Zell-Infiltration aufweisen.

Die große Mehrzahl der soliden Tumore zählt dabei zu den kalten Tumoren, die im Gegensatz zu den heißen nicht oder sehr schlecht auf Immuntherapien und Checkpoint-Inhibitoren ansprechen.

Ein aktueller Entwicklungsansatz bei den Impfungen besteht darin, nicht nur präformierte (aber inaktive) T-Zellen zu aktivieren, sondern auch solche de novo zu generieren, die gegen Tumor-Neoantigene gerichtet sind. Tumor-Neoantigene sind solche Antigene, die spezifisch nur in dem jeweiligen Tumor eines Patienten vorkommen, nicht aber in dessen gesundem Gewebe. Sie entstehen in der Regel durch Mutationen in Genen, die zu einem Aminosäure-Austausch führen und so ein potenzielles Neoantigen entstehen lassen, welches durch das Immunsystem als fremd erkannt werden kann. 

„Dies ist einer der neuesten Ansätze, zu denen es aktuell klinische Studien gibt“, sagt auch Hinz. „Durch den technologischen Fortschritt ist es möglich geworden, Tumor-Genome in kurzer Zeit zu sequenzieren. So können spezifische Neoantigene in den Tumoren als potenzielle Zielstrukturen für eine Immunantwort identifiziert werden.“

 
Ein Schwerpunkt scheint derzeit vor allem die Kombination von therapeutischer Vakzine gegen Neoantigene mit Checkpoint-Inhibitoren zu sein. Dr. Thomas Hinz
 

Die Next-Generation-Sequencing-Technologien verhelfen dem Forschungsfeld der therapeutischen Krebsimpfstoffe damit gerade zu einem neuen Aufschwung. „In der Vergangenheit wurde versucht, gegen Tumor-assoziierte Antigene zu immunisieren. Damit sind körpereigene, nicht mutierte Proteine gemeint, die möglichst nur im Tumor, hingegen nicht oder nur geringfügig in gesunden Geweben exprimiert werden“, erklärt Hinz. „Dieser Ansatz hat zwar prinzipiell funktioniert, allerdings haben die so generierten Immunantworten meist nicht ausgereicht, um eine signifikante klinische Wirksamkeit in den Patienten zu erzielen. Es gab dazu mehrere große Phase-3-Studien, die leider gescheitert sind.“

Verschiedene Wege zum selben Ziel

Um die gewünschte Immunisierung gegen Tumor-spezifische Neoantigene herbeizuführen, listen die Autoren des JAMA-Artikels ein Spektrum verschiedener möglicher methodischer Plattformen auf: rekombinante Vektoren, Peptide, Proteine oder patienteneigene dendritische Zellen, also professionelle Antigen-präsentierende Zellen, die mit Peptiden oder Tumor-abgeleiteten Nukleinsäuren beladen wurden.

Hinz erklärt dazu: „Ein Vorteil synthetische Peptide ist deren relativ schnelle und einfache Herstellung mittels chemischer Synthese. Hingegen ist die Herstellung rekombinanter Proteine eher aufwändiger. Bei den rekombinanten Nukleinsäuren wird zurzeit oft in vitro transkribierte mRNA verwendet, die Tumor-Neoantigene kodiert.“

Wie die synthetischen Peptide sei auch die mRNA eher einfach und in großer Reinheit herzustellen, so Hinz. Um ihre Stabilität zu erhöhen, könne sie zu Nanopartikeln formuliert werden, deren physikalisch-chemischen Charakteristika prinzipiell auch ein Targeting beispielsweise in die Milz erlauben, wodurch eine starke Immunantwort erreicht werden könne.

Einziges in der EU zugelassenes therapeutisches Tumorvakzin ist derzeit Imlygic® (Talimogen laherparepvec). „Allerdings ist Imlygic® primär ein onkolytisches Virus, welches möglicherweise sekundär auch zu einer Tumorimmunisierung führt“, schränkt Hinz ein. Das auf dendritischen Zellen beruhende Tumorvakzin Provenge® wurde zwar 2013 in der EU zugelassen, aber dennoch nicht vom Zulassungsinhaber in den EU-Markt gebracht.

 
Es wird voraussichtlich noch Jahre dauern, bis man dahin kommt, dass es genügend Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit gibt. Dr. Thomas Hinz
 

Zukunftsvision: Effektive Therapien durch vielschichtige, komplexe Kombinationstherapien

Damit neue therapeutische Krebsvakzine in Zukunft eine hinreichende Wirksamkeit erzielen können, schlagen Schlom und Gulley eine komplexe Kombination unterschiedlicher Therapeutika vor:

  • Den ersten, essenziell notwendigen Schritt dafür bildet die Induktion einer Immunantwort in kalten Tumoren gegen Tumor-assoziierte Antigene oder Tumor-Neoantigene durch das Vakzin selbst.

  • Im zweiten Schritt soll die Immunreaktion durch die Zugabe entsprechender Zytokine potenziert werden.

  • Die dritte Komponente besteht darin, immunsuppressive Mechanismen zu reduzieren. Dies könnte durch eine PD1/PDL1-Checkpoint-Blockade erreicht werden oder mit Wirkstoffen, die immunsuppressive Zytokine wie TGF-ß oder IL-8 hemmen.

  • Im vierten Schritt geht es den Autoren darum, den Tumorzell-Phänotyp zu modifizieren, um resistente Zellen empfindlicher gegenüber der T-Zell-Lyse zu machen. Präklinische und frühe klinische Studien haben laut den Autoren gezeigt, dass dies beispielsweise durch nicht letale Strahlungsdosen erreicht werden kann oder auch durch bestimmte chemotherapeutische oder Small-Molecule-Wirkstoffe.

Diese Ideen einer Kombinationstherapie sind laut Hinz prinzipiell nicht neu. „Ein Schwerpunkt scheint derzeit vor allem die Kombination von therapeutischer Vakzine gegen Neoantigene mit Checkpoint-Inhibitoren zu sein.“ Die weiteren vorgeschlagenen Kombinationen sind seiner Ansicht nach sinnvoll, doch gibt er zu bedenken, dass es generell noch ein sehr weiter Weg bis zu einer breiten klinischen Anwendung ist.

„Es gibt noch nicht genügend klinische Daten“, so Hinz. „Es gibt frühe klinische Studien. Aber es wird voraussichtlich noch Jahre dauern, bis man dahin kommt, dass es genügend Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit gibt, um eine Marktzulassung in der EU beantragen zu können. Und es hängt auch wirklich von den Ergebnissen ab, die jetzt bei den laufenden Studien herauskommen.“ In ein paar Jahren könne man das Potenzial der neuen therapeutischen Vakzine sicher schon deutlich besser abschätzen, meint Hinz.

Der Wissenschaftler ist jedoch überzeugt, dass die neuen Immuntherapien, wenn sie funktionieren, eine große Rolle spielen werden: „Diese neuen Vakzine sind Tumor-spezifisch und haben dadurch das Potenzial, mit weniger Nebenwirkungen behaftet zu sein als andere Krebstherapien, was natürlich ein großer Vorteil wäre.“

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Kommentar

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