München – Patienten mit rezidivierenden oder metastasierenden Kopf-Hals-Tumoren und einer relativ hohen Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) könnten, statt als Erstlinientherapie eine traditionelle Chemotherapie zu erhalten, zukünftig mit einer Immuntherapie mit Pembrolizumab (Keytruda®, Merck) behandelt werden.
Zu diesem Schluss kamen Experten angesichts der Diskussionen über die Ergebnisse der KEYNOTE-048-Studie. Sie ist die erste Untersuchung, die sich mit der Anwendung der Immuntherapie in dieser Patientenpopulation befasst. Auf der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2018 wurde sie vorgestellt [1].
Pembrolizumab als Erstlinientherapie getestet
Die neuen Ergebnisse zeigen eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur initialen Anwendung einer Standard-Chemotherapie. Dies war das erste Mal seit 10 Jahren, dass ein solcher Fortschritt mit einer neuen Therapie gelungen ist, hieß es beim ESMO-Kongress.
Die Immuntherapie wird bereits als Zweitlinien-Therapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren eingesetzt. Pembrolizumab und das ähnliche Nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) sind für diese Indikation schon zugelassen.
Die neuen Ergebnisse betreffen nun den Einsatz von Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei dieser Patientengruppe. Die Studie wurde an fast 900 Patienten durchgeführt und war in 2 Teile untergliedert:
Zum einen wurde Pembrolizumab allein mit der Cisplatin-basierten Standard-Chemotherapie bei Patienten verglichen, die für die PD-L1-Expression stratifiziert worden waren.
Darüber hinaus verglich sie Pembrolizumab plus eine Carboplatin-basierte Chemotherapie mit der Standard-Chemotherapie bei allen Teilnehmern, unabhängig von der PD-L1-Expression.
Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber Standard-Chemo
Die Ergebnisse: Die alleinige Pembrolizumab-Gabe steigert die Überlebensrate im Vergleich zur Standard-Chemotherapie bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 20% um 39% und bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 1% um 22%.
Die Immuntherapie war jedoch mit einem leicht kürzeren progressionsfreien Überleben (progression-free survival, PFS) und einer deutlich geringeren Ansprechrate als die Chemotherapie verbunden. Wenn die Patienten jedoch auf die Behandlung reagierten, währte dies fast 5-mal länger. Zudem war Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie mit geringeren Nebenwirkungen verbunden.
Im anderen Teil der Studie wurde festgestellt, dass die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie, die bei allen Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression getestet worden war, das Gesamtüberleben um signifikante 23% im Vergleich zur Standard-Chemotherapie steigert, jedoch ohne eine Verbesserung beim progressionsfreien Überleben, der allgemeinen Ansprechrate oder der Verträglichkeit.
„Die Ergebnisse zeigen ein längeres Überleben der Patienten mit PD-L1-Expression, wenn die Erstbehandlung mit Pembrolizumab erfolgt“, wird die Studienleitern Dr. Barbara Burtness von der Yale School of Medicine and Yale Cancer Center in New Haven, USA, in einer Pressemitteilung zitiert.
Angesichts der niedrigeren allgemeinen Ansprechrate und dem kürzeren PFS unter dem PD-L1-Inhibitor allein fügte sie hinzu, dass der Wirkstoff „das Leben zu verlängern scheint, auch wenn der Krebs weiterwächst, was darauf hindeutet, dass es zur Erstlinientherapie bei rezidivierendem und metastasierendem Kopf- und Halstumoren eingesetzt werden sollte“.
„Ob Pembrolizumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, hängt von der PD-L1-Expression ab. Um diese Frage zu beantworten, führen wir aktuell weitere Analysen durch.“ In einer Pressekonferenz zu der Studie erklärte Burtness, dass dazu die Bewertung von Biomarkern und klinischen Prädiktoren gehöre, „welche die Entscheidung, ob Pembrolizumab allein oder in der neuen Kombination verabreicht werden sollte, erleichtern“. Bis dahin könnten die Ergebnisse für Patienten mit einer rezidivierten oder metastasierten Erkrankung mit geringer Symptomatik und hohen PD-L1-Werten bedeutsam sein.
„Die Patienten sind von den toxischen Nebenwirkungen der platinbasierten Chemotherapie wahrlich nicht begeistert“, sagte Burtness. „Ich denke, sie wären erfreut, nur Pembrolizumab nehmen zu können.“
Burtness wies darauf hin, dass alle in der Studie verwendeten Medikamente bereits für den Einsatz als Zweitlinientherapeutikum verfügbar seien. „In manchen Teilen der Welt ist ein Off-label-Use natürlich einfacher oder schwieriger, aber ich bin sehr zuversichtlich, dass diese Daten die Zulassung als Erstlinientherapie beeinflussen werden“, sagte sie.
Die geeigneten Patienten identifizieren
Dr. Jean-Pascal Machiels, Leiter der Abteilung für medizinische Onkologie an den Cliniques Universitaires Saint-Luc in Brüssel, Belgien, bezeichnete die Studie in einem Kommentar für den ESMO als „sehr wichtig“. „Dies ist das erste Mal seit 10 Jahren, dass wir in diese Patientengruppe eine Verbesserung der Überlebensrate zeigen konnten“, sagte er.
„Sehr wichtig ist auch, dass wir in einer Untergruppe von Patienten mit hoher PD-L1-Expression das Cisplatin wahrscheinlich weglassen können und auch mit der Immuntherapie allein ein gutes Ergebnis erzielen“, fügte er hinzu. Machiels wies jedoch darauf hin, dass „wir noch einige Arbeit vor uns haben, um die Gruppe der Patienten, die davon profitieren werden, besser definieren zu können“, und fügte hinzu: „Wir müssen sehen, wie wir diesen aktiven Wirkstoff nun in Kombination mit einer Radiochemotherapie kurativ einsetzen können.“
In der Pressemitteilung unterstrich auch Prof. Dr. Tanguy Seiwert, Leiter des Kopf-und-Halstumor-Programms und Professor an der University of Chicago in Illinois, USA, dass dies die erste Studie sei, die einen Überlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie aufzeige. Er stellte fest, dass damit auch die PD-L1-Bestimmung „als valider Marker für Kopf- und-Halstumoren, der routinemäßig gemessen werden sollte“, etabliert würde.
„Der Knackpunkt besteht darin, dass der Behandlungsnutzen nicht gleichmäßig verteilt ist, sondern von einem Biomarker abhängt“, sagte er, was bedeute, dass wahrscheinlich die PD-L1-Bestimmung für die Entscheidung einer alleinigen Pembrolizumab-Therapie oder einer Kombination aus Pembrolizumab plus Chemotherapie maßgeblich werde.
„Eine höhere PD-L1-Expression ist mit einem höheren Nutzen verbunden, aber die genauen Grenzpunkte müssen bestimmt werden und auch individuelle Patientenmerkmale werden eine wichtige Rolle spielen“, erklärte Seiwert. „Bei Patienten mit Tumoren mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression, bei denen der Nutzen möglicherweise geringer ist, sind gesonderte Analysen erforderlich.“
Burtness sagte auf die Frage nach dem Potenzial der klinischen Marker zur Verbesserung der Patientenauswahl, dass die Tumor-Mutationslast „bei einer ganzen Reihe von Krebsarten von Interesse ist, und dass nicht zuletzt die Kopf- und Halstumoren, wie wir wissen, eine hohe Tumor-Mutationslast aufweisen“.
„Die Sache wird in diesen Fällen dadurch komplizierter, dass der Mutationsmechanismus und das Mutationsmuster sich unterscheiden, je nachdem, ob es sich um Tumoren mit HPV-positiven oder HPV-negativen Serologien handelt, und wir wissen bisher nicht, ob wir die Tumor-Mutationslast bei HPV-bezogenen Erkrankungen auch in eine Empfindlichkeit gegenüber einem Checkpoint-Inhibitor umwandeln können“, kommentierte sie.
Burtness erwähnte Daten aus einer Phase-1b-Studie, nach denen ein RNA-basiertes Interferon-Genexpressionsprofil scheinbar in gleicher Weise nutzbar gemacht werden könne wie das PD-L1, obwohl zum jetzigen Zeitpunkt unklar sei, ob damit zusätzliche klinisch relevante Informationen verbunden wären.
Trotz der offenen Fragen sagte Dr. Solange Peters, von der Klinik für Onkologie am Universitätsspital Lausanne in der Schweiz im Vorfeld des ESMO-Kongresses 2018, dass die Ergebnisse zu den „spannendsten Befunden“ gehörten, die in diesem Jahr vorgestellt würden. „Es ist so interessant, weil es etwa dem entspricht, was wir beim Lungenkrebs beobachtet haben, und übrigens auch insofern die Resultate stützt, als dass es sich um sehr ähnliche Krankheiten handelt, die auf Rauchgewohnheiten, Tumor-Mutationslast und so weiter basieren“, kommentierte sie.
„Es könnte die Frontline-Strategie bei diesen Patienten völlig verändern. Man denke nur daran, wie schwer die Erstlinientherapie metastasierter Kopf- und Halstumoren ist und dass das Management wirklich einfacher und effektiver werden könnte.“
Klinische Implikationen
Als eingeladener Diskussionsteilnehmer sprach Machiels nach der Präsentation der Daten über einige der klinischen Auswirkungen der Studie. Er fragte, ob Ärzte denn „irgendein Risiko“ eingehen würden, wenn sie bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 20% Pembrolizumab zur Erstlinientherapie verordnen würden.
Er wies darauf hin, dass es trotz des Überlebensvorteils vor allem in den ersten Monaten eine geringere Gesamtreaktionsrate gibt. „Wenn wir also etwa zu Beginn zu einer relevanten Tumorverkleinerung für den Patienten kommen wollen … können wir ein Platin-Regime wählen“. Dies stehe im Gegensatz zur Datenlage beim nicht kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), wo mit Pembrolizumab signifikante Verbesserungen beim PFS erzielt wurden.
Machiels sagte, dass die Ergebnisse aus dem zweiten Teil der Studie – der vergleichenden Untersuchung zwischen der Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie mit alleiniger Chemotherapie – dem gleichen Muster folgten, wie es in Studien mit nicht ausgewählten NSCLC-Patienten zu beobachten sei.
Er stellte jedoch fest, dass die PD-L1-Expression bei Patienten mit Lungenkrebs insgesamt höher sei, obwohl die Beobachtung einige Fragen aufwerfe, die noch zu klären seien. Machiels fasste zusammen, dass für Patienten, die eine schnelle Tumorschrumpfung benötigen und bei denen keine PD-L1-Bestimmung durchgeführt werden kann, die Kombination von Pembrolizumab plus Chemotherapie zur Erstlinientherapie eingesetzt werden sollte.
Er forderte die Ärzte jedoch auf, PD-L1-Tests durchzuführen, da für die 40% der Patienten mit einer Expression von mindestens 20%, die alleinige Pembrolizumab-Gabe der neue Behandlungsstandard sei. Bezüglich der 15% der Patienten ohne PD-L1-Expression wäre er nicht überrascht, „wenn die Chemotherapie mit Cetuximab sich weiterhin als günstiger erweisen würde“.
Für die 35 bis 40% der Patienten mit einer PD-L1-Expression zwischen 1 und 20% sei die Kombination von Pembrolizumab plus Chemotherapie „sicherlich eine gute Therapie“, sagte er, und bei Patienten mit geringer Symptomatik könnte eine Pembrolizumab-Monotherapie in Betracht gezogen werden.
Die Studiendetails
Die KEYNOTE-048-Studie verfolgte 3 verschiedene Behandlungsansätze:
Pembrolizumab-Monotherapie über bis zu 35 Zyklen
Pembrolizumab plus Carboplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) über 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab über insgesamt bis zu 35 Zyklen
Standard-Chemotherapie, bestehend aus Cetuximab, Cisplatin und 5-FU über 6 Zyklen, gefolgt von Cetuximab einmal wöchentlich (wie in der EXTREME-Studie verwendet).
Die Patienten mussten ein rezidiviertes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx oder des Kehlkopfes aufweisen, das nicht durch lokale Therapien zu heilen war. Sie hatten einen ECOG-Leistungsindex (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
Die PD-L1-Expression wurde mit dem kombinierten positiven Score (CPS) und dem Tumor Proportion Score (TPS) gemessen. Zudem wurde bei den Patienten der Status des HPV Typ 16 (humanes Papillomvirus) untersucht.
Zwischen 2015 und 2017 wurden 882 Patienten zu gleichen Teilen auf die 3 Behandlungsarme randomisiert. Die Untersucher führten 2 Vergleiche durch:
Pembrolizumab allein (n = 310) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (n = 300) und
Pembrolizumab plus Chemotherapie (n = 281) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (n = 270).
Die Gruppen waren hinsichtlich ihrer Ausgangsmerkmale ausgewogen. Das mittlere Alter betrug etwa 61 Jahre, rund 84% waren Männer. Etwa 78% waren aktuelle oder ehemalige Raucher, und knapp 21% waren positiv für den HPV-Typ-16. In Bezug auf die PD-L1-Expression hatten jeweils rund 22% einen TPS ≥ 50%, 42% einen CPS ≥ 20 und 85% einen CPS ≥ 1.
Pembrolizumab versus Chemotherapie bei risikostratifizierten Patienten
Im ersten Vergleich in der Untergruppe der Patienten mit CPS ≥ 20 war Pembrolizumab allein mit einem signifikant besseren Überleben verbunden als die Standard-Chemotherapie, bei einem Median für die Überlebenszeit von 14,9 Monaten gegenüber 10,7 Monaten und einer Hazard Ratio (HR) von 0,61 (p = 0,0007).
In der Untergruppe der Patienten mit einem CPS ≥ 1 war Pembrolizumab allein mit einer niedrigeren, aber immer noch signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit gegenüber der Chemotherapie mit einem Median von 12,3 Monaten gegenüber 10,3 Monaten und einer HR von 0,78 (p = 0,0086) verbunden.
Es ist jedoch bemerkenswert, dass weder in der Subgruppe CPS ≥ 20 noch in der Gruppe CPS ≥ 1 Pembrolizumab allein mit einer signifikanten Verbesserung des PFS gegenüber der Standard-Chemotherapie verbunden war, was vor allem auf einen Anstieg der Ereignisse in den ersten 6 Monaten zurückzuführen ist.
Pembrolizumab allein war zudem mit einer niedrigeren Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) verbunden als die Chemotherapie: In der Gruppe CPS ≥ 20 lag die ORR bei 23,3% vs. 36,1%, in der Gruppe CPS ≥ 1 betrug die ORR 19,1% vs. 34,9%.
Burtness wies jedoch darauf hin, dass bei den Patienten, die ansprachen, die Ansprechdauer unter alleinigem Pembrolizumab wesentlich länger war als unter der Chemotherapie (20,9 Monate gegenüber 4,2 Monate in der CPS ≥ 20 Gruppe; 20,9 Monate gegenüber 4,5 Monate in der CPS ≥ 1 Gruppe).
Bemerkenswert ist, dass die Rate der therapiebedingten Nebenwirkungen in der Gesamtpopulation mit Pembrolizumab allein im Vergleich zur Chemotherapie mit 58,3% gegenüber 96,9% deutlich geringer war. Dieses Muster bestätigte sich auch für Ereignisse der CTC-Grade 3 bis 5 (Common Toxicity Criteria; schwerwiegend bis tödlich) mit 16,7% gegenüber 69,0%.
Die immunvermittelten Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen jeden Grades waren unter der Immuntherapie häufiger (30,3% unter Pembrolizumab gegenüber 23,7% bei Chemotherapie), obwohl bei Ereignissen der Grade 3-5 mit 6,7% gegenüber 10,5% das Gegenteil beobachtet wurde.
Pembrolizumab plus Chemotherapie versus Chemotherapie bei allen Teilnehmern
Im zweiten Vergleich, der bei allen Teilnehmern unabhängig von der PD-L1-Expression durchgeführt wurde, war Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einem signifikanten Anstieg des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei einem Median von 13,0 Monaten gegenüber 10,7 Monaten und einer HR von 0,77 (P = 0,0034) verbunden.
Auch hier wurde das PFS nicht verbessert und es gab keinen Unterschied im Auftreten von Progressionsereignissen in den ersten 6 Behandlungsmonaten. Die Gesamtansprechrate war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich: 35,6% für die Kombinationstherapie und 36,3% für die alleinige Chemotherapie. Das Gleiche galt für die Ansprechdauer mit 6,7 Monaten bzw. 4,3 Monaten.
Das Auftreten von therapiebedingten Nebenwirkungen insgesamt sowie der Grade 3 bis 5 war ebenfalls ähnlich, mit 96% für die kombinierte Behandlung und 70% für die Chemotherapie.
Ein ähnliches Muster zeigte sich für die immunvermittelten Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen jeder Ausprägung mit etwa 24% in beiden Gruppen, obwohl Ereignisse von Grad 3 bis 5 unter Chemotherapie mit 10,5% häufiger auftraten als bei der Kombinationstherapie mit 4,7%.
Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
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Diesen Artikel so zitieren: Kopf-Hals-Tumoren: Ersetzt bald die Immun- die Chemotherapie auch in der Erstlinie? - Medscape - 17. Dez 2018.
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