Blackbox CUP-Syndrom: Wenn der Krebsherd unauffindbar ist, helfen dann Gensequenzierung plus zielgerichtete Medikamente?

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

13. Dezember 2018

Das CUP-Syndrom ist eine Erkrankung mit vielen Unbekannten, nicht nur weil sich kein Ursprung der Krebserkrankung finden lässt. Nun soll eine internationale Studie zumindest in die Therapie mehr Klarheit bringen: Geprüft wird eine Reihe zielgerichteter Medikamente, deren Auswahl sich individuell am Mutationsspektrum der Metastasen orientiert. Deutsche Kliniken sind ebenfalls eingebunden.

 
Die Studie steht ausschließlich Hochrisikopatienten mit CUP-Syndrom offen, also jenen, deren Krebszellen soweit entdifferenziert sind, dass keinerlei Rückschluss auf ihren Ursprung mehr möglich und die Prognose ungünstig ist. Prof. Dr. Alwin Krämer
 

„Die Studie steht ausschließlich Hochrisikopatienten mit CUP-Syndrom offen, also jenen, deren Krebszellen soweit entdifferenziert sind, dass keinerlei Rückschluss auf ihren Ursprung mehr möglich und die Prognose ungünstig ist“, sagt Studienleiter Prof. Dr. Alwin Krämer von Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinik Heidelberg im Gespräch mit Medscape. Patienten hingegen, bei denen sich die Herkunft der Metastasen noch an Biomarkern erahnen lässt oder die bereits eine Chemotherapie hinter sich haben, werden gemäß Studienprotokoll nicht berücksichtigt.

CUP bedeutet: Metastasen, aber kein Primärtumor

Auf die Diagnose „Krebs bei unbekanntem Primärtumor“ oder „Cancer of Unknown Primary“ – Abkürzung CUP – müssen Onkologen ausweichen, wenn sie im Körper Krebszellen entdecken, trotz eingehender Untersuchung aber nicht den eigentlichen Tumorherd, wie eine Mitteilung des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg informiert.

„Während bei den meisten Krebserkrankungen mit bekanntem Primärtumor Therapieempfehlungen durch große klinische Studien abgesichert sind, existieren solche Untersuchungen für das CUP-Syndrom kaum“, wird Krämer in der Ankündigung zitiert.

 
Während bei den meisten Krebserkrankungen mit bekanntem Primärtumor Therapieempfehlungen durch große klinische Studien abgesichert sind, existieren solche Untersuchungen für das CUP-Syndrom kaum. Prof. Dr. Alwin Krämer
 

Das soll sich jetzt durch die Studie ändern, die im April 2018 in 23 Ländern begonnen hat und auf eine Dauer von etwa 48 Monaten angelegt ist. An über 100 Prüfzentren werden insgesamt 790 Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom aufgenommen. Auch Deutschland ist mit 13 Zentren beteiligt, darunter seit November das NCT in Heidelberg, eine gemeinsame Einrichtung von DKFZ, Universitätsklinik Heidelberg und Deutscher Krebshilfe.

Zielgerichtete Medikamente versus konventionelle Zytostatika

Die Wissenschaftler um Krämer wollen ermitteln, ob zielgerichtete Medikamente konventionellen Zytostatika bei dieser Krebsart überlegen sind. Dazu verordnen sie allen Teilnehmern zunächst 3 Zyklen einer Platin-haltigen Standard-Chemotherapie.

Jene Patienten, deren Tumor trotzdem weitergewachsen ist, werden ohne Randomisierung in die Gruppe für die zielgerichteten Medikamente aufgenommen. „Bei ihnen wäre eine Zuordnung nach Zufall unethisch, weil es dann ja passieren könnte, dass sie erneut die bei ihnen erwiesenermaßen ineffektiven Zytostatika erhalten“, erklärt Krämer.

Anders jene Patienten, deren Tumor stabil geblieben oder sogar geschrumpft ist: Sie werden randomisiert auf 2 Gruppen unterschiedlicher Größe verteilt:

  • Lediglich ein Viertel der Patienten wird zur Vergleichsgruppe gehören, die weitere 3 Zyklen der Platin-basierten Kombinationschemotherapie erhält.

  • Die übrigen 3 Viertel werden mit den zielgerichteten Medikamenten behandelt

Die Mutationen variieren von Patient zu Patient

„Dieses Ungleichgewicht ist aus statistischen Gründen notwendig“, erläutert Krämer. „Denn das CUP-Syndrom ist durch ein breites Spektrum von teilweise seltenen Mutationen gekennzeichnet, so dass sich die Patienten in viele Untergruppen aufsplittern. Diese Untergruppen müssen jedoch eine Mindestgröße aufweisen, damit wir aussagekräftige Ergebnisse bekommen.“

 
Denn das CUP-Syndrom ist durch ein breites Spektrum von teilweise seltenen Mutationen gekennzeichnet, so dass sich die Patienten in viele Untergruppen aufsplittern. Prof. Dr. Alwin Krämer
 

Um jene 3 Viertel der Studienpatienten überhaupt zielgerichtet behandeln zu können, lassen die Studienärzte zunächst das Erbgut der CUP-Tumorzellen sequenzieren. Denn nur so können sie Mutationen erkennen und je nach Resultat die entsprechenden zielgerichteten Substanzen für die Therapie auswählen. „Die Gensequenzierung bei Krebs ist keineswegs ein Ausnahmeverfahren. Für Patienten mit Bronchialkarzinom zum Beispiel gehört sie mittlerweile zur Standarddiagnostik“, sagt Krämer.

Die Medikamente stammen aus verschiedenen Klassen der Tyrosinkinase-Hemmer

Zur Therapie vorgesehen sind, teils in Kombination, 10 molekulare Wirkstoffe, die meisten aus einer der zahlreichen Klassen der Tyrosinkinase-Hemmer, etwa der ALK-Inhibitor Alectinib, der EGFR-Inhibitor Erlotinib, der Hedgehog-Inhibitor Vismodegib, der BRAF-Inhibitor Vemurafenib, der PARP-Inhibitor Olaparib, der AKT-Inhibitor Ipatasertib oder der MEK-Inhibitor Cobimetinib sowie die monoklonalen Antikörper Bevacizumab, Trastuzumab und Pertuzumab, wie Krämer aufzählt. Bei vielen dieser Substanzen, die in der Tumorzelle überaktive Signalwege blockieren, handelt es sich um Orphan Drugs, die nur bei bestimmten Mutationen eingesetzt werden.

 
Wir verwenden mit der Ausnahme von Ipatasertib nur Medikamente, die bereits zugelassen sind, wenn auch für andere Krebs-Indikationen. Prof. Dr. Alwin Krämer
 

Darüber hinaus wird in der CUP-Studie eine Substanz geprüft, die das Immunsystem gegen Krebs mobilisiert: Atezolizumab aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren, deren Entwicklung im Oktober 2018 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde (wie Medscape berichtete). Diese Medikamente setzen die Immunabwehr, die der Tumor mit seinen Signalen ausgeschaltet hat, wieder in Gang.

„Wir verwenden mit der Ausnahme von Ipatasertib nur Medikamente, die bereits zugelassen sind, wenn auch für andere Krebs-Indikationen“, so Krämer. Als Beispiel nennt er Vemurafenib, das bisher für Patienten mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom zur Verfügung steht.

Das CUP-Syndrom

CUP steht für „Cancer of Unknown Primary Site“, also „Krebs bei unbekanntem Primärtumor“. Mit dieser Diagnose müssen 3 bis 5 von 100 Krebspatienten rechnen. Denn bei ihnen stellt sich nach der Entdeckung eines Tumors heraus, dass es sich bereits um eine Metastase handelt, nicht mehr um den eigentlichen Krebsherd, wie der Krebsinformationsdienst (KID) des Deutschen Krebsforschungszentrums auf seiner Website erläutert.

Daraufhin beginnt eine oft langwierige Suche, aus welchem Organ die Krebszellen stammen, weil das für die Behandlung ausschlaggebend ist. Gefahndet wird mit bildgebenden Verfahren wie CT, PET, MRT, Szintigrafie, oft auch mit Endoskopien von Lunge, Magen, Darm oder Blase, mit Mammografie oder Ultraschall der Brust, außerdem mit Bluttests, Mikroskopien und molekularbiologischen Bestimmungen von Krebsmarkern.

Als Resultat können sich 3 Möglichkeiten ergeben:

  1. Der Primärtumor wird absolut nicht gefunden, und die Krebszellen haben gewebetypische Merkmale so vollständig verloren, dass sie keine Rückschlüsse auf die Herkunft mehr erlauben. Diesen Patienten bleibt die Diagnose ,CUP-Syndrom‘ erhalten, was bedeutet, dass eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt und eine spezifische Behandlung nicht möglich ist. Meist versucht man, das Wachstum der Metastasen mit systemischen Medikamenten zu stoppen und Beschwerden zu lindern, eventuell mit Operation oder Bestrahlung.

  2. Der Ursprung der Krebszellen ist zwar unauffindbar, lässt sich aber durch feingewebliche und immunhistochemische Eigenschaften erahnen. Daran orientiert sich dann die Therapie. Manchmal wird der Ausgangstumor später tatsächlich entdeckt, so dass der Eintrag ,CUP‘ im Krebsregister in den neuen Befund korrigiert werden kann, etwa in Eierstock-, Lungen- oder Darmkrebs.

  3. Der Primärtumor wird aufgespürt, zum Beispiel ein kleines Lungenkarzinom bei einem Patienten mit Knochenmetastasen. Er erhält dann die bei fortgeschrittenem Lungenkrebs übliche Behandlung.

In den Industrieländern erkranken nach Angaben des KID pro Jahr etwa 6 bis 16 pro 100.000 Menschen an einem CUP, Frauen und Männer zu etwa gleichen Teilen, die Hälfte jünger als 60 Jahre. Allerdings nimmt die Zahl der Diagnosen seit einigen Jahren ab, vermutlich weil der Krebsherd durch die verbesserten Untersuchungsmethoden seltener verborgen bleibt.

Spezielle Risikofaktoren haben offenbar keinen Einfluss. Jedoch fanden Studien bei etwa 3 von 100 Patienten eine familiäre Häufung, und oft sind zudem nahe Verwandte an Karzinomen in Lunge, Darm, Leber, Niere oder Eierstöcken erkrankt.

Auffällig bei CUP ist, dass oft gleichzeitig Metastasen in verschiedenen, manchmal auch untypischen Organen, Lymphknoten oder anderen Geweben vorkommen, weshalb charakteristische Symptome fehlen. Warnzeichen können sein: vergrößerte, feste, unverschiebliche, schmerz-unempfindliche Lymphknoten, Schwellungen oder Knoten in Bauch oder Brust mit Atemnot, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit.

Die Entstehung eines CUP, informiert der KID, wird mit mehreren Modellen erklärt: So könnten Tochterzellen sehr rasch streuen, ohne dass die anfängliche Krebszelle zu einem Tumor heranwächst. Oder der Ursprungstumor bleibt so klein, dass er weder Beschwerden verursacht noch per Bildgebung sichtbar wird. Oder das Immunsystem konnte ihn zwar unter Kontrolle bringen oder sogar auflösen, nicht aber die Metastasen.

Tumor-Sequenzierung

Die Tumor-Sequenzierung ist eine Form der personalisierten Medizin. Dieses oft noch experimentelle Verfahren wird Patienten angeboten, denen bewährte Strategien nicht (mehr) helfen, etwa bei seltenen Krebsformen. Ziel ist eine Biomarker-gestützte oder zielgerichtete (,targeted‘) Therapie, eine Behandlung also, die an die spezielle Veränderung im Erbgut der Tumorzelle angepasst ist.

Eine Sequenzierung des Tumor-Genoms beim einzelnen Patienten ist deshalb notwendig, weil Krebs nicht gleich Krebs ist: Bei manchen zum Beispiel wächst ein Lungenkarzinom schnell, bei anderen langsam, bei manchen spricht es gut auf ein Medikament an, bei anderen gar nicht.

Das gesamte Erbgut einer Zelle rasch und vergleichsweise kostengünstig zu analysieren wird ermöglicht durch neue Methoden wie Next Generation Sequencing oder Microarrays.

Die DNA von Tumor- und gesunder Zelle desselben Patienten wird Punkt für Punkt verglichen. Mit dem Ergebnis recherchiert man in einer medizinischen Datenbank nach geeigneten Wirkstoffen, allerdings nicht immer erfolgreich: Häufig stößt man auf eine Leerstelle, oder das aufgelistete Medikament ist bisher nur bei Tieren oder in Kulturen getestet. Aber selbst ein Medikament, das bereits bei einem Patienten mit der gleichen Mutation wirksam war, bietet keine Erfolgsgarantie: Denn bei einer anderen Krebsart kann diese Mutation unwichtig sein.

Da sich jedoch im Lauf der Zeit die Ergebnisse von vielen Tumoren ansammeln, lässt sich erforschen, welche Veränderungen jeweils relevant sind. So eröffnet sich die Chance, neue Arzneistoffe zu entwickeln oder Konzepte einer anderen Tumorart zu übernehmen.

 

Kommentar

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