ODYSSEY-Studie: Mit dem PCSK9-Hemmer Alirocumab sinkt bei ACS-Patienten das Risiko für ein zweites kardiovaskuläres Ereignis deutlich

Dr. Ingrid Horn

Interessenkonflikte

7. Dezember 2018

Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (ACS) und LDL-Cholesterin-Werten, die trotz Statin-Behandlung hoch bleiben, kommt es häufig zu erneuten kardiovaskulären Ereignissen. Die nun im New England Journal of Medicine (NEJM) publizierte weltweite Multicenter-Studie ODYSSEY zeigt, dass die zusätzliche Gabe von Alirocumab diesen Patienten Überlebensvorteile bringen kann [1].

 
In allen Fällen, bei denen wir mit den Statinen den LDL-Cholesterin-Wert nicht auf mindestens 70 mg/dl senken können, bieten die PSCK9-Inhibitoren neue Chancen. Prof. Dr. Wolfgang Koenig
 

Wie Erstautor Dr. Gregory Schwartz von der Abteilung Kardiologie an der Medizinischen Fakultät der Universität von Colorado in Aurora, USA, und seine Co-Autoren berichten, erlitten unter Alirocumab nur 903 Patienten (9,5%) im Gegensatz zu 1.052 (11,1%) in der Placebo-Gruppe ein weiteres schweres kardiovaskuläres Ereignis, wie Tod an koronarer Herzkrankheit (KHK), Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, Herzinfarkt oder Schlaganfall. Der hochsignifikante Unterschied entsprach einer relativen Risikoreduktion durch Alirocumab von 15% (Hazard Ratio: 0,85; 95%-Konfidenzintervall: 0,78-0,93; p < 0,001).

Neue Therapie-Optionen durch PSCK9-Inhibitoren

„Alirocumab gehört zu einer innovativen Medikamenten-Gruppe, die den LDL-Cholesterin-Spiegel als Treiber kardiovaskulärer Erkrankungen wirkungsvoll zu senken vermögen“, erinnert Prof. Dr. Wolfgang Koenig vom Deutschen Herzzentrum in München.

Prof. Dr. Wolfgang Koenig

Alirocumab ist in der EU seit 2015 zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Dyslipidämie zugelassen. „Mit Evolocumab hat es einen Vorgänger, bei dem neben dem günstigen Einfluss auf den Fettstoffwechsel auch der positive kardiovaskuläre Effekt bereits belegt ist“, so der Münchner Herz-Kreislauf-Spezialist gegenüber Medscape.

Es handele sich um voll humane monoklonale Antikörpe, deren Target bekanntlich das körpereigene Enzym Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9 (PKSC9) ist. Dieses fördert den Abbau von LDL-Rezeptoren, über die die Leberzellen LDL-Cholesterin aus dem Blut aufnehmen und entsorgen.  Alirocumab – wie auch Evolocumab – blockiert das Enzym, sodass die Leberzellen wieder mehr LDL-Cholesterin aus dem Blut aufnehmen und abbauen können.

In der Gesamtschau mit Evolocumab seien für ihn die aktuellen Studienergebnisse überzeugend, so Koenig. „Risikoreduktion, Verträglichkeit und Sicherheit von Alirocumab entsprechen denen von Evolocumab, was eine Indikationserweiterung sinnvoll macht“, urteilt er. Statine würden wohl die Mittel der ersten Wahl bleiben, aber: „In allen Fällen, bei denen wir mit den Statinen den LDL-Cholesterin-Wert nicht auf mindestens 70 mg/dl senken können, bieten die PSCK9-Inhibitoren neue Chancen.“

 
In Bezug auf den primären Endpunkt profitierten jene Patienten am stärksten von Alirocumab, deren LDL-Cholesterin-Spiegel zu Studienbeginn bei 100 mg/dl und darüber lag. Prof. Dr. Wolfgang Koenig
 

Das beträfe in erster Linie Patienten, die ein sehr hohes Risiko haben bzw. eine klinische Progression zeigen. Eine potentielle Indikation für PCSK9-Inhibitoren böten außerdem familiäre Hypercholesterinämie und Statin-Intoleranz.

Weltweite Studie mit fast 19.000 Patienten

Die randomisierte doppelt verblindete ODYSSEY-Studie stützt sich auf insgesamt 18.924 Patienten aus 57 Ländern, die 1 bis 12 Monate zuvor ein ACS erlitten hatten. Die Teilnehmer waren mindestens 40 Jahre alt, erhielten eine hoch intensive bzw. maximal tolerierte Statin-Therapie und hatten einen LDL-Cholesterin-Spiegel von mindestens 70 mg/dl, einen non-HDL-Cholesterin-Spiegel von mindestens 100 mg/dl oder einen Apolipoprotein-B-Spiegel von mindestens 80 mg/dl.

Die eine Hälfte der Patienten injizierte  sich Alirocumab in einer Dosis von 75 mg alle 2 Wochen subkutan. Falls erforderlich, wurde die Dosierung individuell auf den Zielkorridor von 25 bis 50 mg/dl LDL-Cholesterin angepasst. Die andere Hälfte der Teilnehmer erhielt ein Placebo.

Patienten mit hohem LDL-Wert profitierten am meisten

Die kardiovaskuläre Risikoreduktion stand im Einklang mit der LDL-senkenden Wirkung von Alirocumab. Wie sich im Verlauf der Beobachtungszeit zeigte, lagen die LDL-Cholesterin-Spiegel unter Alirocumab stets deutlich unter denen der Placebo-Gruppe (4 Monate: -62,7%; 12 Monate:  -61%; 48 Monate: -54,7%). Einer drastischen Abnahme der medianen Werte in der Verumgruppe von im Mittel 92 mg/dl auf 40 mg/dl nach 4 Monaten folgte ein langsamer Anstieg auf 66 mg/dl nach 48 Monaten. Der Vergleichswert lag in der Placebogruppe bei 103 mg/dl.

„In Bezug auf den primären Endpunkt profitierten jene Patienten am stärksten von Alirocumab, deren LDL-Cholesterin-Spiegel zu Studienbeginn bei 100 mg/dl und darüber lag“, schreiben die Autoren.

Eine weitergehende Analyse zeigt, dass unter Alirocumab generell weniger Patienten starben als unter Placebo (334 zu 394). Ebenso starben weniger Alirocumab-Patienten an KHK und an einem kardiovaskulären Ereignis (205 zu 222 bzw. 240 zu 271). Für diese Unterschiede ließen sich allerdings keine signifikanten p-Werte ermitteln.

 
Der Einfluss auf das Mortalitätsrisiko ist in Studien mit optimiert behandelten Hochrisiko-Patienten ohnehin schwer zu messen. Prof. Dr. Wolfgang Koenig
 

„Der Einfluss auf das Mortalitätsrisiko ist in Studien mit optimiert behandelten Hochrisiko-Patienten ohnehin schwer zu messen“, meint Koenig. Ihm wäre es daher wichtiger, anhand der absoluten Zahlen festzuhalten, dass unter Alirocumab wesentlich weniger Patienten einen weiteren Herzinfarkt erlitten hatten bzw. sich einer Revaskularisierung unterziehen mussten.

Konkurrenz belebt das Geschäft

Eine Behandlung mit PSCK9-Inhibitoren ist allerdings kostspielig. „Wir reden hier von gegenwärtig 8.000 Euro pro Jahr“, gibt Koenig zu bedenken. Das empfänden die meisten niedergelassenen Kollegen, die eine solche Therapie weiterführen müssten, wenn sie z.B. in der Klinik nach dem ACS begonnen wurde, als Budget-Risiko. Zudem stehe ein auf der ODYSSEY-Studie fußender Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Kosten-Nutzen-Bewertung noch aus.

„Folglich wird der Einsatz von Alirocumab und Evolocumab Hochrisiko-Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Komorbiditäten und Mehrgefäßerkrankungen sowie Statin-Intoleranz vorbehalten bleiben“, vermutet er. Die Aussicht auf einen ernstzunehmenden zweiten Spieler macht zumindest die Hersteller beweglich: Kostenreduktionen in der Größenordnung von 60% sind laut Koenig auf dem Amerikanischen Herzkongress (AHA) gerade angekündigt worden.
 

Kommentar

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