Binimetinib plus Encorafenib ist beim fortgeschrittenen Melanom deutlich besser als Vemurafenib. Doch bringen solche Studien auch Fortschritte für die Patienten?

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

2. November 2018

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Melanom bleiben doppelt so lange progressionsfrei, nämlich 14,9 im Vergleich zu 7,3 Monate, wenn sie anstelle einer Vemurafenib-Monotherapie eine Kombinationsbehandlung mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib erhalten.

Dieses Ergebnis der offenen Phase-3-Studie COLUMBUS haben Prof. Dr. Reinhard Dummer, Klinik für Dermatologie des Universitätsspitals Zürich, Schweiz, und Kollegen im März 2018 in Lancet Oncology publiziert. Damals betrug das mediane Follow-up 16,6 Monate.

 
Die Daten legen nahe, dass die Kombination Encorafenib plus Binimetinib vermutlich eine wichtige Therapieoption für Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom werden wird.   Prof. Dr. Reinhard Dummer
 

Nun ist im September eine weitere Publikation erschienen, in der die Autoren nach im Median 36,8 Monaten die Daten zum sekundären Endpunkt Gesamtüberleben publiziert haben [1]. Und auch hier war unter der Kombination die Überlebenszeit verdoppelt: von 16,9 Monaten unter Vemurafenib auf 33,6 Monate (Hazard-Ratio: 0,61, p < 0,0001).

„Die Kombination von Encorafenib und Binimetinib zeigt eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit mit Verbesserung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Vemurafenib. Diese Daten legen nahe, dass die Kombination von Encorafenib plus Binimetinib vermutlich eine wichtige therapeutische Option für Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom werden wird“, so die Schlussfolgerung der Autoren.

Dr. Juan Martin-Liberal, Vall d’Hebron Institut für Onkologie, Barcelona, beurteilt die Arbeit im begleitenden Editorial in Lancet Oncology allerdings kritisch [2]: „Diese Publikation ist nur ein Update der schon früher publizierten Daten. Das Gesamtüberleben ist der stärkste Endpunkt für jede klinische Studie, deshalb muss er in einem High-Impact-Journal publiziert werden. Aber im Bereich des Melanoms kann man in den letzten Jahren beobachten, dass aus einer Studie mehrere Publikationen generiert werden, meist mit nur wenigen Monaten zusätzlicher Nachbeobachtungszeit. Diese Praxis sollte überdacht werden.“

Mit Vemurafenib plus Cobimetinib und Dabrafenib plus Trametinib stünden bereits 2 Kombinationen zur Verfügung, deren Wirkung ebenfalls im Vergleich zu Vemurafenib allein untersucht worden sei. Martin-Liberal hält es aber für unwahrscheinlich, dass es je Studien geben wird, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombinationen direkt vergleichen werden.

Um zu entscheiden, welche Kombination in der klinischen Praxis verwendet wird, ließen sich eventuell Daten zur Lebensqualität heranziehen, meint er. Doch genau diese Daten fehlten, kritisiert Martin-Liberal, die aktuelle Veröffentlichung zum Gesamtüberleben wäre seiner Ansicht nach dafür gut geeignet gewesen.

 
Diese Publikation ist nur ein Update der schon früher publizierten Daten. Dr. Juan Martin-Liberal
 

Die Ergebnisse zu Encorafenib und Binimetinib seien für Patienten mit fortgeschrittenen BRAF-mutierten Melanomen zwar gute Nachrichten. Allerdings gebe es möglicherweise gar keinen Bedarf an neuen BRAF-MEK-Inhibitor-Kombinationen. „Die Ressourcen von pharmazeutischer Industrie und Forschung sollten stattdessen in pfiffigere Studiendesigns investiert werden, mit denen sich relevante klinische Fragen beantworten lassen, zum Beispiel ob sequenzielle Therapien besser als Kombinationen sind oder zur optimalen Dauer einer adjuvanten Therapie“, so der Kommentator.

BRAF-mutierte Melanome – Kombitherapie Standard

Bei bis zu 50% aller fortgeschrittenen Melanome liegen im BRAF-Gen aktivierende Mutationen vor, wobei V600E am häufigsten ist. Standardtherapie ist in diesen Fällen eine Kombination der Inhibitoren der Signalwegsproteine BRAF und MEK.

Dummer und Kollegen untersuchten in der Phase-3-Studie COLUMBUS die neue Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation.

Die Studie besteht aus 2 Teilen, bislang sind die Ergebnisse von Teil 1 publiziert, in dem bei 577 Patienten Wirksamkeit und Sicherheit

  • der Kombinationstherapie mit Encorafenib 450 mg 1x täglich (QD) und Binimetinib 45 mg 2x täglich (BID) (n = 192)

  • mit den BRAF-Inhibitor-Monotherapien Encorafenib 300 mg QD (n = 194)

  • und Vemurafenib 960 mg BID (n = 191)

verglichen worden waren. Im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben, war die Kombinationstherapie der Vemurafenib-Monotherapie signifikant überlegen mit einem medianen progressionsfreien Intervall von 14,9 vs 7,3 Monaten (HR: 0,54; p < 0,0001).

 
Die Ressourcen von pharmazeutischer Industrie und Forschung sollten besser in pfiffigere Studiendesigns investiert werden, mit denen sich relevante klinische Fragen beantworten lassen. Dr. Juan Martin-Liberal
 

Daten zum aktuell publizierten Gesamtüberleben (OS) ergaben ein medianes OS von 33,6 Monaten für die Kombination, von 23,5 Monaten für die Encorafenib-Monotherapie und von 16,9 Monaten für die Vemurafenib-Monotherapie. Das 2-Jahres-Überleben lag mit der Kombinationstherapie bei 57,6%, mit Encorafenib-Monotherapie bei 49,1% und bei 43,2 % mit Vemurafenib-Monotherapie.

Neue ,bislang nicht bekannte unerwünschte Wirkungen wurden nicht beobachtet. Unter der Kombinationstherapie waren erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9%), erhöhte Kreatinphosphokinase (7%) und Hypertonie (6%) die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen.

Zulassung in der EU empfohlen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat bereits in seiner Sitzung vom Juli 2018 empfohlen, die Kombination von Binimetinib (Mektovi®) und Encorafenib (Braftovi™) für die orale Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation zuzulassen.

Die FDA hat die beiden Substanzen im Juni 2018 auf der Basis der COLUMBUS-Daten zugelassen.

 

Kommentar

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