Herzinfarkt und Vorhofflimmern: Tripeltherapie mit NOAK besser als mit VKA? Laut Registerstudie ja – Experte warnt

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

26. Oktober 2018

Wenn schon eine Tripel-Blutverdünnung, dann wenigstens mit einem der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK)? Eine Registerstudie aus Dänemark deutet darauf hin, dass eine Tripelkombination aus direktem oralen Antikoagulans und dualer Plättchenhemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern nach Herzinfarkt und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) weniger Blutungen verursacht als eine Tripelkombination aus Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und dualer Plättchenhemmung – bei gleichem Schutz vor thromboembolischen Ereignissen [1].

Erstautorin Caroline Sindet-Pedersen von der Abteilung für Kardiologie an Universitätsklinikum Kopenhagen in Hellerup, Dänemark, und ihre Kollegen schließen aus ihren Daten, dass „trotz des Fehlens von Evidenz aus klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von NOAK im Vergleich zu VKA in Kombination mit Plättchenhemmern NOAK offenbar bei Real-World-Patienten mit Vorhofflimmern, die einen Herzinfarkt hatten und/oder eine PCI erhalten haben, sicher und effektiv sind“.

 
Man sollte abwarten, was die randomisiert-kontrollierten Studien ergeben, bevor man ein Register heranzieht, in dem die Patienten in einer nicht untersuchten Dosierung behandelt wurden, um zu behaupten, dass eine Tripeltherapie mit NOAK sicher ist. Prof. Dr. Andreas Götte
 

NOAK-Tripeltherapie nicht untersucht

Auf Nachfrage von Medscape rät allerdings Prof. Dr. Andreas Götte, Direktor der Medizinischen Klinik II – Kardiologie und Internistische Intensivmedizin am St. Vincenz-Krankenhaus in Paderborn, zu einer „vorsichtigen Interpretation der Ergebnisse“, speziell wenn Sicherheit und Wirksamkeit zweier Substanzen bzw. Therapiestrategien verglichen werden sollen. Grundsätzlich erlaubten nur randomisiert-kontrollierte klinische Studien solche Schlussfolgerungen.

„Eine NOAK-Therapie mit dualer Plättchenhemmung wie in dieser Studie aus Dänemark ist in den 2 bislang publizierten klinischen Studien zu Rivaroxaban und Dabigatran aber nicht untersucht worden. Und die klinischen Studien zu den 2 weiteren NOAK – Apixaban und Edoxaban – stehen noch aus“, betont Götte, der Mitglied im Vorstand des Kompetenznetzes Vorhofflimmern ist.

Die Registerstudie der Autorengruppe um Sindet-Pedersen umfasst 3.222 Patienten mit Vorhofflimmern ein. Nach einem Herzinfarkt bzw. einer PCI waren

  • 875 (27%) von ihnen mit einem VKA und einem Plättchenhemmer behandelt worden,

  • 595 (18%) mit einem NOAK und einem Plättchenhemmer,

  • 1.074 (33%) mit einem VKA und einer dualen Plättchenhemmung und

  • 678 (22%) mit einem NOAK und einer dualen Plättchenhemmung.

Nach 3 Monaten hatten von den Patienten, die eine duale Therapie mit einem NOAK erhielten, 1,53% weniger einen Herzinfarkt erlitten als von den Patienten, deren duale Therapie einen VKA enthielt. Blutungen, ischämische Schlaganfälle und Gesamtmortalität unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen.

Von den Patienten mit Tripeltherapie hatten dagegen nach 3 Monaten diejenigen mit einem NOAK in der Kombination ein um 1,96% niedrigeres Blutungsrisiko als diejenigen mit einem VKA. Die anderen Endpunkte unterschieden sich nicht. Die 12-Monats-Ergebnisse fielen ähnlich aus.

Real-World- und klinische Studien – Äpfel und Birnen?

Sindet-Pedersen und ihre Koautoren schreiben: „Unsere Ergebnisse komplementieren die … kürzlich publizierte PIONEER AF-PCI-Studie, da wir zeigen, dass NOAK plus duale Plättchenhemmung mit einem signifikant niedrigeren Blutungsrisiko einhergeht als VKA plus duale Plättchenhemmung.“

Ein Vergleich der Real-World-Daten mit den klinischen Studien ist allerdings nicht wirklich möglich, wie Götte im Gespräch mit Medscape betont: „In den beiden klinischen Studien wurde eine duale Therapie mit einem NOAK – oder eine sehr niedrig dosierte NOAK-Therapie mit einer dualen Plättchenhemmung – und eine Tripeltherapie mit VKA untersucht. Es gab keinen Studienarm mit einer Tripeltherapie, die ein NOAK in einer zur Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern zugelassenen Dosierung enthielt.“

Die klinischen Studien

In der PIONEER AF-PCI-Studie waren bei Patienten nach PCI 3 Therapiestrategien verglichen worden: Niedrig dosiertes Rivaroxaban (15 mg/Tag) plus ein Plättchenhemmer, sehr niedrig dosiertes Rivaroxaban (2 x 2,5 mg/Tag) plus duale Plättchenhemmung und ein VKA plus duale Plättchenhemmung. In der RE-DUAL PCI-Studie erhielten die Patienten nach PCI entweder Dabigatran (110 oder 150 mg/Tag) plus einen Plättchenhemmer oder einen VKA plus duale Plättchenhemmung. In beiden Studien hatten die Therapiestrategien mit NOAK bei vergleichbarem thromboembolischem Schutzeffekt weniger Blutungen zur Folge als die Strategien mit VKA.

Prof. Dr. Andreas Götte

„Dass eine duale Therapie bzw. eine Tripeltherapie mit sehr niedrig dosiertem NOAK in den klinischen Studien weniger Blutungen verursacht hat als eine Tripeltherapie mit VKA, ist nicht verwunderlich, erklärt aber nicht, weshalb in dieser Real-World-Studie die NOAK-Therapie mit dualer Plättchenhemmung so wenig Blutungen nach sich zog“, sagt Götte.

Bias und reduzierte Dosis

Ein genauerer Blick auf die Blutungshäufigkeit in den 4 verschiedenen Gruppen weckt allerdings einen Verdacht: Demnach traten unter NOAK plus einem Plättchenhemmer doppelt so viele Blutungsereignisse auf wie unter NOAK plus duale Plättchenhemmung. Doch weshalb sollte ein NOAK mit einem Plättchenhemmer mehr Blutungen verursachen als ein NOAK mit 2 Plättchenhemmern?

„Das kann nur passieren, wenn man Niedrigrisikopatienten mit einer dualen Plättchenhemmung behandelt und Hochrisikopatienten mit nur einem Plättchenhemmer“, antwortet Götte, der in diesem Sektionsbias einen wahrscheinlichen Grund für die niedrigere Blutungsrate unter Tripeltherapie mit NOAK sieht: Die Hochrisikopatienten wurden damit nicht behandelt.

Hinzu kommt, dass gut 2 Drittel der Patienten das NOAK in reduzierter Dosis erhielten – „ohne ersichtlichen Grund“, so Götte, „das führt natürlich zwangsläufig dazu, dass weniger Blutungsereignisse auftreten.“

Verfrühte Empfehlungen

Für Götte zeigen die Ergebnisse der dänischen Registerstudie auch, „was passiert, wenn man Empfehlungen herausgibt, noch bevor klinische Studien fertig sind“. Im Jahr 2015 empfahl ein Practical Guide der European Heart Rhythm Association, NOAK bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Vermeidung von Blutungen in reduzierter Dosis einzusetzen – „ohne jegliche Daten, als reine Expertenmeinung“, so Götte, „und genau dies ist hier offenbar passiert“.

Inzwischen rät ein neuer Practical Guide der European Heart Rhythm Association, NOAK mit einem Plättchenhemmer zu kombinieren. „Es wird hier von allen NOAK gesprochen, obwohl bislang erst 2 Substanzen getestet wurden“, kritisiert Götte. Die klinischen Studien zu Apixaban (AUGUSTUS) und Edoxaban ( ENTRUST-PCI-AF) wurden noch nicht publiziert.

Göttes Fazit: „Man sollte abwarten, was die randomisiert-kontrollierten Studien ergeben, bevor man ein Register heranzieht, in dem die Patienten in einer nicht untersuchten Dosierung behandelt wurden, um zu behaupten, dass eine Tripeltherapie mit NOAK sicher ist.“

 

Kommentar

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