Prostatakrebs: Wie berechtigt sind Hoffnungen auf schonende Therapien wie Ultraschall, Licht und Nanoknife?

Dr. Thomas Meißner

Interessenkonflikte

18. Oktober 2018

Dresden – Fokale Therapieoptionen gehören beim Prostatakarzinom zu den am meisten diskutierten Themen in der Urologie, aber auch in der Öffentlichkeit, spätestens seit Publikumsmedien teils euphorisch über das Thema berichtet haben.

„Fokale Therapien werden zum Teil aggressiv beworben“, sagte Dr. Boris Schlenker von der LMU München beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) in Dresden [1]. Das wecke Hoffnungen bei betroffenen Männern. Nur: Sind diese auch berechtigt?

Experten zeichneten in Dresden ein differenziertes Bild. Bei aller Begeisterung für Neues, das auch bei den deutschen Urologen zu beobachten ist, gilt nach wie vor die DGU-Maxime: Es handelt sich um „hochexperimentelle“ Therapien. Sie sollten daher bevorzugt im Rahmen von Studien angewendet werden.

„Wir haben Langzeitdaten für die radikale Prostatektomie und für die strahlentherapeutischen Methoden, aber wir verfügen über keinen Vergleich mit fokalen Therapien“, betonte Prof. Dr. Georg Salomon aus Hamburg. Mancher Urologe räumt fokalen Therapien beim Prostatakarzinom überhaupt keinen Stellenwert ein.

Unter den Befürwortern besteht international inzwischen zumindest insofern Einigkeit, als dass nur Prostatakrebs-Patienten mit maximal mittelgradig differenzierten Tumoren für fokale Therapien infrage kommen. Das klinische Stadium sollte nicht höher als T2 klassifiziert sein, der PSA-Wert unter 15 ng/ml und die Lebenserwartung über 10 Jahren liegen. Ziel ist die fokale Ablation klinisch signifikanter Befunde mit nach einem Jahr negativen Biopsie-Ergebnissen.

 
Wir haben Langzeitdaten für die radikale Prostatektomie und für die Strahlentherapie, aber wir haben keinen Vergleich mit fokalen Therapien. Prof. Dr. Georg Salomon
 

Studie aus Deutschland zum hochintensiven Ultraschall (HIFU)

Mit HIFU (hochintensiver fokussierter Ultraschall) gibt es seit Jahren Erfahrungen. Die jetzt publizierte prospektive HEMI-Studie aus 5 deutschen Zentren hat ergeben, dass bei mehr als jedem 4. Patienten mit unilateralem Prostatakarzinom ein Jahr nach fokaler Ablation noch Tumorgewebe nachweisbar ist.

7 der insgesamt 49 Patienten wiesen zu diesem Zeitpunkt ein Karzinom mit einem Gleason-Score von 7 oder höher auf – nur das werten die Urologen als echtes Therapieversagen. Auf der unbehandelten Seite der Prostata waren nach einem Jahr bei knapp 35% der Patienten Tumorherde feststellbar, die allerdings als klinisch nicht signifikant eingestuft wurden.

Und die Nebenwirkungen? „Man denkt immer, dass eine fokale Therapie oder auch eine Strahlentherapie keine Auswirkungen auf die Potenz hat“, sagte Schlenker. „Das ist nicht ganz richtig. In der Studie waren 70% der initial potenten Patienten dies auch 12 Monate nach der Behandlung noch, das heißt bei etwa einem Drittel der HIFU-behandelten Patienten gab es zu diesem Zeitpunkt Erektionsstörungen.“

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie: Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (mpMRT) ist nicht ausreichend sensitiv als Kontrolldiagnostikum – auf Kontrollbiopsien im postoperativen Verlauf kann nicht verzichtet werden. Das ist ein bedenkenswerter Aspekt bei der Bewertung ähnlicher Studien.

Zum Beispiel einer britischen Registerstudie, in der auch Patienten mit fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Prostatatumoren mit HIFU behandelt worden waren. Primärer Studienendpunkt war das „Failure-free Survival“, das bedeutet, es besteht keine Notwendigkeit zu einer Radikaloperation oder einer systemischen Therapie, es sind keine Metastasen und keine krebsspezifische Mortalität feststellbar.

Dies erreichten insgesamt 99% nach einem Jahr, 92% nach 3 und 88% nach 5 Jahren – in den Hochrisikogruppen fielen diese Raten erwartungsgemäß deutlich niedriger aus. Jeder 3. Patient in der Hochrisikogruppe musste erneut mit HIFU behandelt werden, insgesamt waren es in der Studie 121 nochmalige Eingriffe, was nicht als Therapieversagen gewertet worden war.

Und: Der Goldstandard zur Sicherung eines Rezidivs, nämlich Kontrollbiopsien, war nur bei der Hälfte der Teilnehmer vorgenommen worden. Ein deutlicher Kritikpunkt an dieser Untersuchung, erklärte Schlenker.

„Die klinische Relevanz der Residualtumoren bleibt abzuwarten“, lautete sein Fazit. Es gebe Hinweise auf ein aggressives Wachstumsverhalten der Residuen. Die notwendigen Re-Biopsien nach HIFU seien für die Patienten psychisch belastend – ein Vorteil im Vergleich zu aktiver Überwachung sei in dieser Hinsicht nicht auszumachen.

 
Man denkt immer, dass eine fokale Therapie oder auch eine Strahlentherapie keine Auswirkungen auf die Potenz hat. Das ist nicht ganz richtig. Dr. Boris Schlenker
 

Das intraoperative Therapiemonitoring sei zurzeit schwer objektivierbar und das postoperative Monitoring noch optimierbar. So sei die Diskrepanz bei der Beurteilung der Stanzpräparate durch verschiedene Pathologen noch zu groß. Man brauche daher weitere prospektive Untersuchungen zu HIFU. Auch negative Ergebnisse müssten publiziert werden, forderte Schlenker.

Er erwähnte erste Pilotstudien mit MR-gestützten HIFU-Systemen. Ob daraus eine verbesserte intraoperative Kontrolle der Ablation resultiert, wird man sehen.

Photodynamische Therapie in Europa zugelassen

Eine weitere Option ist die photodynamische Therapie (Tookad®). Es ist bislang die einzige fokale Therapie beim Prostatakarzinom, die auf einer prospektiv randomisierten Studie fußt. Tookad ist in Europa inzwischen für Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom zugelassen. „Die onkologischen und funktionellen Daten sind, zumindest im intermediären Verlauf, vielversprechend“, erklärte Salomon in Dresden.

Bei der photodynamischen Ablation wird wasserlösliches Padeloporfin systemisch injiziert, mit dem Ziel, das Tumorgewebe lichtempfindlich zu machen. Über in die Prostata in Vollnarkose eingebrachte Fasern wird Laserlicht appliziert, so dass der Farbstoff reagieren kann. Es entstehen freie Radikale, die letztlich zum Gefäßverschluss im Tumor führen und dort den Gewebeuntergang bewirken. Angewendet wird diese Methode bei einseitigen Niedrigrisiko-Adenokarzinomen.

In der Zulassungsstudie bedurften innerhalb von 2 Jahren nach photodynamischer Therapie 6% der Patienten einer Folgetherapie wie einer Operation oder Bestrahlung, in der Kontrollgruppe (aktive Beobachtung) waren es 26%. „Weder die Kontinenz noch die Potenz leiden nennenswert unter der photodynamischen Therapie“, so Salomon.

Ist die photodynamische Therapie also effektiv und sicher? „Wir müssen uns frei machen von dem Denken, dass ein Patient nach fokaler Therapie eine negative Biopsie haben muss“, sagte der Hamburger Urologe. Es verbleiben Residualtumoren. Allerdings werden seltener positive Biopsien gesehen als in der Kontrollgruppe (14% vs 49%) und es ist weniger Progress der Erkrankung beobachtet worden (28% vs 58%).

 
Die klinische Relevanz der Residualtumoren bleibt abzuwarten. Dr. Boris Schlenker
 

Ein Problem sei allerdings, dass prätherapeutisch sowohl die bildgebende als auch die histologische Diagnostik nicht ausreichend sei, um ein unilaterales Tumorgeschehen tatsächlich sicher feststellen zu können, räumte Salomon ein. Inzwischen liegen 4-Jahresergebnisse vor, wonach 24% der photodynamisch abladierten Patienten doch noch einer radikalen Therapie bedürfen, im Kontrollarm waren es 53%.

Kritik an Nanoknife und viele offene Fragen

In erneut scharfer Form – wie bereits 2015 geschehen – distanzierten sich die Urologen von Anbietern der irreversiblen Elektroporation (IRE), auch „NanoKnife“ genannt, unter anderem mit Verweis auf potenziell schwere Schäden durch den Eingriff. Mit kurzen Stromstößen mit hoher Spannung sollen Tumorherde in der Prostata zerstört werden.

Publikationen zu der Methode enthielten eher allgemeine Informationen, hat Prof. Dr. Jürgen Gschwend vom Klinikum rechts der Isar der TU München recherchiert. Im Jahre 2017 sei überhaupt zum ersten Mal eine Studie mit gerade mal 19 Patienten veröffentlicht worden. Immerhin war 2016 eine randomisierte Multicenterstudie mit 200 Patienten von einer niederländischen Arbeitsgruppe angekündigt worden.

Prof. Dr. Michael Stöckle aus Homburg erklärte mit Blick auf die Niedrig-Risikotumoren, dass auch diese prinzipiell irgendwann streuen und zu einer tödlichen Erkrankung führen könnten. Zudem seien die Karzinome häufig multifokal, ohne dass dies verlässlich per Biopsie oder Bildgebung detektiert werde.

„Es gibt zwei Gruppen von Niedrigrisiko-Prostatakarzinom-Patienten. Die einen sind jene, deren Lebenserwartung 12 bis 15 Jahre nicht übersteigen wird – diese Patienten brauchen gar keine Behandlung, nicht mal aktive Überwachung und schon gar keine fokale Therapie. Und die anderen mit einer Lebenserwartung von 15 bis 20 Jahren brauchen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Ganzdrüsenbehandlung – das kann nicht die fokale Therapie sein.“

Fokale Therapien würden noch vorhandene Tumorherde „unsichtbar“ machen, etwa durch die ausgeprägte postoperative Fibrosierung. Damit werde es schwer, ein Therapieversagen zu erkennen.

Weiterhin habe ein chirurgischer Review bereits vor Jahren ergeben, dass die Prävalenz und Komplexität rektorurethraler Fisteln im Zusammenhang mit fokalen Therapien bei Prostatakarzinomen, gemeint waren vor allem Brachytherapien, dramatisch zugenommen habe, so Stöckle. Das würde bedeuten, dass ausgerechnet das Argument größtmöglicher Schonung durch fokale Therapien relativiert werden muss.

 
Die onkologischen und funktionellen Daten sind, zumindest im intermediären Verlauf, vielversprechend. Prof. Dr. Georg Salomon
 

Man hatte in Dresden nicht den Eindruck, dass derlei Fundamentalkritik auf viel Zustimmung stieß. Festzustellen bleibt, dass konsistente Langzeitdaten zu fokalen Therapiemethoden fehlen, diese im Vergleich zum etablierten Standard wahrscheinlich auch sehr schwer zu erheben sind, dass die Morbidität wiederholter fokaler Behandlungen kaum diskutiert wird und dass die Methoden keinesfalls immer so schonend für die Patienten sind, wie propagiert.

 

Kommentar

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