Linagliptin bei Typ-2-Diabetes: Endpunkt-Studie CARMELINA räumt Sicherheitsbedenken zum DPP-4-Inhibitor aus

Liam Davenport

Interessenkonflikte

16. Oktober 2018

Berlin – Erhalten Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko den DPP-4-Inhibitor Linagliptin (Tradjenta®, Lilly/Boehringer Ingelheim) hat dies offenbar weder einen Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse, noch auf das Auftreten von Herzinsuffizienz oder renaler Ereignisse – auch nicht bei denjenigen, die bereits an einer Nierenerkrankung leiden, wie Daten der Endpunkt-Studie CARMELINA zeigen.

Die Studie, die beim 54th Annual Meeting der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Berlin präsentiert worden ist, umfasste fast 7.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Risikofaktoren aus 27 Ländern. 3 Viertel von ihnen hatten zudem eine chronische Nierenerkrankung (CKD). Sie wurden über 2 Jahre randomisiert entweder mit Linagliptin oder einem Placebo behandelt – zusätzlich zur Standardtherapie [1].

Keine Unterschiede bei MACE

Primärer Endpunkt waren schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) – kardiovaskulär bedingter Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall – deren Häufigkeit unterschied sich nicht zwischen der Linagliptin- und der Placebogruppe.

Bedenken, dass DPP-4-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko für Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz verbunden sein könnten – erstmals war dies mit Saxagliptin (Onglyza®, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) in der SAVOR-TIMI-53-Studie beobachtet worden – bestätigten sich nicht. Linagliptin hatte keinen Effekt auf die Rate an diesen Ereignissen.

Darüber hinaus unterschied sich auch ein präspezifizierter renaler Endpunkt nicht zwischen Studienmedikament und Placebo.

Nichtsdestotrotz zeigte sich unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion mikrovaskulärer Ereignisse. Vorwiegend waren dafür Reduktionen bei der Albuminurie-Progression verantwortlich. Neue Sicherheitsbedenken warf die Studie nicht auf.

CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) ist eine von vielen kardiovaskulären Outcome-Studien, die die FDA 2008 gefordert hatte. Nachdem Studiendaten Rosiglitazon (Avandia®, GlaxoSmithKline) mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Zusammenhang gebracht hatten, sollen diese Endpunkt-Studien nun ausschließen, dass die geprüften Diabetesmedikamente sich schädlich auf das Herz-Kreislauf-System auswirken.

Verdacht auf erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko

In der Klasse der DPP-4-Inhibitoren sorgte die 2013 veröffentlichte SAVOR-TIMI 53-Studie für Aufregung. Sie zeigte zwar, dass sich Saxagliptin – zusätzlich zur Diabetes-Standardtherapie – im Hinblick auf den primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall nicht von Placebo unterschied. Doch der DPP-4-Inhibitor erhöhte das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz – ein Ergebnis, das damals völlig überraschend kam.

In der zur gleichen Zeit publizierten EXAMINE-Studie war ein anderer DPP-4-Inhibitor, Alogliptin (Nesina®, Takeda Pharmaceuticals), ebenfalls mit einem Trend hin zu einem erhöhten Risiko für herzinsuffizienzbedingte Ereignisse assoziiert. Aber auch in dieser Studie erhöhte das Medikament nicht das Risiko für den kombinierten MACE-Endpunkt, kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt.

Diese beiden Studien hissten für die Klasse der DPP4-Inhibitoren im Hinblick auf Herzinsuffizienz damit eine „red flag“.

Erleichterung mit TECOS

Ein gewisses Maß an Erleichterung brachte dann die TECOS-Studie zu Sitagliptin (Januvia®, Merck), die zeigte, dass das Medikament weder das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhte, noch mit einem erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz verbunden war.

Einer der Präsentatoren der CARMELINA-Studie, Dr. Bernard Zinman von der Universität von Toronto und dem Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Kanada, sagte während der EASD-Session, dass die DPP4-Inhibitor-Studien gezeigt hätten, dass es „eindeutig keinen Hinweis auf einen Nutzen oder Schaden hinsichtlich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse gibt“.

 
Jetzt haben wir CARMELINA, die eindeutig kein Signal für ein erhöhtes Risiko für Hospitalisierungen oder Herzinsuffizienz zeigt. Dr. Bernard Zinman
 

„Doch wenn wir uns das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz anschauen, zeigt die SAVOR-TIMI 53-Studie einen Anstieg um 27%, und EXAMINE liefert zumindest ein Signal“, merkte er an. „TECOS liegt genau in der Mitte und jetzt haben wir CARMELINA, die eindeutig kein Signal für ein erhöhtes Risiko für Hospitalisierungen oder Herzinsuffizienz zeigt“.

„Beruhigend“: Keine Sicherheitssignale für Linagliptin

Zinman hob außerdem hervor, dass in CARMELINA „keine Sicherheitssignale für Linagliptin identifiziert wurden“, was in dieser Hochrisikopopulation „beruhigend“ sei. Allerdings habe es hinsichtlich akuter Pankreatitis und Pankreaskarzinom ein „numerisches Ungleichgewicht zugunsten von Placebo gegeben. „Die Gesamtzahl an Krebserkrankungen unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsarmen und es gab kein erhöhtes Hypoglykämierisiko, auch nicht bei Patienten, die besonders anfällig für Hypoglykämien sind“, ergänzte er.

 
Man kann schlussfolgern, dass sich Linagliptin in der Patientenpopulation als kardiovaskulär sicher im Hinblick auf atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse erwiesen hat. Dr. Bernard Zinman
 

„Man kann schlussfolgern, dass sich Linagliptin in dieser Patientenpopulation als kardiovaskulär sicher im Hinblick auf atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse erwiesen hat und einen neutralen Effekt auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und renale Endpunkte hatte.“

Mittelfristige Sicherheit bewiesen

In einem Kommentar sagte der Diabetologe Prof. Dr. Philip D. Home von der Newcastle University, Großbritannien, der selbst nicht an der Studie beteiligt war, dass CARMELINA „kompetent durchgeführt“ worden sei und den höchsten Standards entspreche, aber „es ist vielleicht ein bisschen schade, dass die Abbruchrate so hoch war“.

Er ergänzte: „Die Studie beweist auf jeden Fall die Sicherheit von Linagliptin in einer Population mit sehr hohem Risiko, zumindest was kardiovaskuläre Ereignisse bei Menschen mit Diabetes über einen mittleren Zeitraum angeht, denn schließlich betreuen wir Menschen für zehn, 20 Jahre, und natürlich sind die nützlichen Sensitivitäts- und Subgruppen-Analysen konsistent ausgefallen.“

Home sagte auch, dass die Ergebnisse „mit allen anderen Studien in typischeren Populationen übereinstimmen“, obwohl CARMELINA eine geringere statistische Power gehabt habe als andere Studien und die Zahl an sicherheitsrelevanten Ereignissen geringer gewesen sei.

Er merkte an, dass Studien wie diese in Hochrisikopopulationen üblicherweise höhere Ereignisraten hätten. „Wir haben uns an Ereignisraten über 3% gewöhnt“, ergänzte er und verwies dabei auf die HARMONY Outcomes-Studie zu dem GLP-1-Agonisten Albiglutid (Tanzeum®, GlaxoSmithKline), die ebenfalls beim EASD vorgestellt wurde.

Mangelnde Übertragbarkeit

„Letztes Jahr haben wir gelernt, dass diese [Studien] auf etwa 16% unserer regulären Diabetespatienten übertragbar sind. Es existieren somit bereits Bedenken, auf welchen Prozentsatz der Population mit Diabetes, die wir behandeln, diese Studien eigentlich anwendbar sind.“

„Ich selbst denke, dass es mehr als 16% sind, aber dennoch ist davon auszugehen, dass die Mehrzahl … von diesen Studien nicht abgedeckt wird.“

Bezugnehmen auf den Einschluss sowohl von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen als auch von Patienten mit CKD, warf Home die Frage auf, ob es sinnvoll sei, eine Studie mit zwei größtenteils verschiedenen Populationen durchzuführen. „Wir überträgt man [solche Studienergebnisse] zurück auf die Patienten und in die Diabetesversorgung“.

„Wir haben hier Populationen, in denen 24% der Patienten eine kardiovaskuläre Erkrankung und Albuminurie hatten, 34% eine vorbestehende CKD und 33% irgendwo dazwischenlagen. Aber Ihnen ist vielleicht aufgefallen, dass uns nicht Daten für drei verschiedene Populationen präsentiert wurden.“

Er betonte außerdem, dass sich CARMELINA von den anderen DPP-4-Inhibitor-Studien und den SGLT2-Hemmer-Studien EMPA-REG zu Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals) und CANVAS zu Canagliflozin (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals) unterscheide, da die Rate an kardiovaskulären Ereignissen viel höher gewesen sei.

Dafür verantwortlich seien vor allem die kardiovaskulären Todesfälle gewesen und Home merkte an, dass es für „eine ganze Ladung Menschen mit unklaren Todesursachen“ nicht unüblich sei, „sie in den kardiovaskulären Bereich einzuordnen“.

Albuminurie kein mikrovaskulärer Endpunkt

Einwände hatte er auch gegen die Schlussfolgerung der CARMELINA-Wissenschaftler, dass sich mikrovaskuläre Ereignisse signifikant zwischen Linagliptin und Placebo unterschieden hätten. „Das akzeptiere ich nicht … Der Unterschied ging zum größten Teil auf die Albuminurie-Progression zurück und sicherlich ist Albuminurie kein mikrovaskulärer Endpunkt bei Typ-2-Diabetes.“

„Albuminurie und Mikroalbuminurie sind Marker für die Gefäßentzündung, und auch bei Menschen ohne Diabetes können sie erhöht sein.“

Sind kardiovaskuläre Outcome-Studien Geldverschwendung?

Angesichts all der kürzlich publizierten Studien zur Sicherheit neuer Diabetesmedikamente sagte Home: „Wir haben jetzt eine große Zahl dieser Outcome-Studien, und keine davon hat ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse zu Tage gebracht, und das war der ursprüngliche Grund für ihre Durchführung – nach der Analyse der Rosiglitazon-Ergebnisse.“

„Wir haben drei bis fünf Milliarden US-Dollar für Studien ausgegeben, ohne wirklich irgendetwas davon zu haben.“

Auch wenn die Ergebnisse weiterer kardiovaskulärer Outcome-Studien noch ausstünden – darunter DECLARE-TIMI-58, die im November bei den Scientific Sessions der American Heart Association in Chicago vorgestellt werden soll, sowie REWINDCREDENCE und CAROLINA – sagte er: „Ich hoffe, dass dieses Paradigma fallen gelassen wird, aber es besteht ein Bedarf an Langzeitstudien, länger als diese, fünf bis zehn Jahre, so dass wir wirklich gute Langzeit-Sicherheitsdaten sammeln können und mehr über Dinge wie zum Beispiel Frakturen und Amputationen erfahren, die unter unseren Medikamenten immer wieder auftreten.“

 
Wir haben drei bis fünf Milliarden US-Dollar für Studien ausgegeben, ohne wirklich irgendetwas davon zu haben. Dr. Bernard Zinman
 

CARMELINA: Steuerungskomitee wollte Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD

Einer der Autoren, Dr. Julio Rosenstock vom Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City, Texas, USA, erklärte, der Grund für den relativ hohen Anteil an Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD in der CARMELINA-Studie, sei nicht, dass dies eine behördliche Auflage gewesen sei, sondern dass das Steuerungskomitee sich die Endpunkte in dieser Population habe anschauen wollen.

„Wir wissen, dass das kardiovaskuläre Risiko von Menschen mit Typ-2-Diabetes, der durch eine CKD verkompliziert wird, erhöht ist“, sagte er und fügte hinzu, dass „Menschen mit Typ-2-Diabetes ein 2- bis 3-mal höheres kardiovaskuläres Risiko haben und dass dieses Risiko dann bei denjenigen mit CKD noch einmal doppelt so hoch ist.“

„Und trotzdem sind Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung in den meisten kardiovaskulären Outcome-Studien unterrepräsentiert gewesen.“

 

Es besteht ein Bedarf an Langzeitstudien, länger als diese, fünf bis zehn Jahre, so dass wir gute Langzeit-Sicherheitsdaten sammeln können und mehr über Dinge wie zum Beispiel Frakturen und Amputationen erfahren. Dr. Bernard Zinman

 

Rosenstock betonte, dass sowohl eine niedrige geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) als auch Mikroalbuminurie mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert seien. CARMELINA habe deshalb einen prädefinierten sekundären kombinierten Endpunkt untersucht, der aus Tod durch Nierenerkrankung, Nierenerkrankung im Endstadium und einer eGFR-Abnahme um 40% oder mehr bestand.

Linagliptin sei insofern ungewöhnlich, dass keine Dosisanpassung an die Nierenfunktion notwendig sei. Denn es werde primär über den Darm und das Gallensekret ausgeschieden. Und seine hohe DPP-4-Affinität bedeute, dass es nur minimal über die Niere ausgeschieden werde.

CARMELINA: Die Patienten und die Intervention

Als nächstes berichtete Prof. Dr. Robert Toto vom University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, dass an CARMELINA insgesamt 6.991 Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 605 Einrichtungen in 27 Ländern teilgenommen hätten.

Die Patienten hatten zudem entweder eine makrovaskuläre Erkrankung, etwa einen Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder eine fortgeschrittene koronare Herzkrankheit, oder eine Albuminurie – definiert als Albumin-Kreatinin-Rate von 30 mg/g oder weniger – oder sie wiesen eine beeinträchtigte Nierenfunktion auf, mit oder ohne Albuminurie. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion war definiert als eine eGFR von höchstens 15 ml/min/1,73 m2 oder eine eGFR von 45 bis 75 ml/min/1,73 m2 und eine Albumin-Kreatinin-Rate über 200 mg/g.

Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Linagliptin 5 mg/Tag (n = 3.494) oder Placebo (n = 3.485) zugeteilt, zusätzlich zur lokalen Standardtherapie.

Alle kardiovaskulären und neurologischen Ereignisse, alle Aspekte des kombinierten Nieren-Endpunktes und alle Diagnosen einer Herzinsuffizienz oder Pankreatitis wurden von einem klinischen Ereigniskomitee unabhängig bestätigt.

Bei der Präsentation der Baseline-Charakteristika sagte Prof. Dr. Steve E. Kahn vom VA Puget Sound Health Care System, University of Washington, Seattle, USA, dass die Patienten durchschnittlich 66 Jahre alt gewesen seien. Etwa 17% waren über 75 Jahre alt und etwas mehr als die Hälfte waren Männer. Im Schnitt litten sie seit 15 Jahren an Diabetes und hatten einen mittleren HbA1c-Wert von ca. 8,0%. Fast alle Patienten (97%) nahmen zu Studienbeginn mindestens ein blutzuckersenkendes Medikament ein, knapp über die Hälfte Metformin und etwa gleich viele Insulin.

 

Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung sind in den meisten kardiovaskulären Outcome-Studien unterrepräsentiert gewesen. Dr. Julio Rosenstock

 

Die Mehrzahl der Patienten (ca. 70%) wurden mit Statinen behandelt, und bis zu 60% der Patienten in beiden Gruppen nahmen verschiedene antihypertensive Medikamente ein. Nur 19,9% der Patienten wiesen eine normale Albuminurie auf, 41,5% hatten eine Mikroalbuminurie und 38,5% eine Makroalbuminurie. Die meisten Patienten (62,3%) hatten eine CKD im Stadium 3 bis 5.

Die CKD-Gesamtprävalenz lag bei 74%; 57% der Patienten hatten eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung und 33% hatten beide Erkrankungen.

Die Patienten wurden median 1,9 Jahre behandelt und für median 2,2 Jahre in die Studie eingeschlossen. In der Linagliptin-Gruppe setzten 23,9% der Patienten das Studienmedikament vorzeitig ab, in der Placebogruppe waren es 27,4%.

CARMELINA: Die Ergebnisse

Unter Linagliptin sank im Vergleich zu Placebo der HbA1c-Wert in geringem, aber signifikanten Maß, bei einer durchschnittlichen Gesamtreduktion um 0,36% (p<0,001).

In der Linagliptin-Gruppe wurden außerdem nach Studienbeginn signifikant weniger neue blutzuckersenkende Medikamente verschrieben, die Hazard Ratio gegenüber Placebo betrug 0,76 (p < 0,001), eine Reduktion, die für Insulin- und Nicht-Insulintherapien ähnlich ausfiel.

Die mit Linagliptin behandelten Patienten fingen im Studienzeitraum zudem seltener mit einer Insulintherapie an oder mussten die Dosis einer Insulintherapie erhöhen als die Placebopatienten, die Hazard Ratio betrug 0,72 (p < 0,001)

Keine signifikanten Veränderungen bzw. Unterschiede gab es hinsichtlich Körpergewicht und Blutdruck – weder im Zeitverlauf noch zwischen den beiden Studiengruppen. Auch die Lipidwerte blieben unverändert und unterschieden sich nicht.

Keine Herzinsuffizienz, Reduktion der Albuminurie, keine Sicherheitsbedenken

Als nächstes präsentierte Dr. Darren K. McGuire, Kardiologe am UT Southwestern Medical Center, Dallas, USA, die Daten zu kardiovaskulären Ereignissen, Mortalität und Herzinsuffizienz. Während der Nachbeobachtung traten insgesamt 854 schwere kardiovaskuläre Ereignisse auf: 33,5% nicht-tödliche Herzinfarkte, 14,3% nicht-tödliche Schlaganfälle und 52,2% kardiovaskuläre Todesfälle.

Die Zeit bis zum Auftreten eines ersten MACE unterschied sich nicht zwischen Linagliptin und Placebo, die Hazard Ratio betrug 1,02 (p = 0,0002 für Nichtunterlegenheit; p = 0,7398 für Überlegenheit). Dies galt unabhängig von der Art der Sensitivitätsanalyse und auch wenn die Patienten nach Baseline-Charakteristika stratifiziert oder die einzelnen Komponenten des kombinierten kardiovaskulären Endpunktes einzeln betrachtet wurden.

Auch hinsichtlich des Endpunktes MACE plus Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris, Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität und nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keine signifikanten Unterscheide zwischen den beiden Gruppen.

Und – wichtig in Bezug auf die vorangegangenen kardiovaskulären Endpunkt-Studien zu DPP-4-Inhibitoren – es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten einer bestätigten Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, die Hazard Ratio betrug 0,90 (95%-Konfidenzintervall 0,74 -1,08; p = 0,2635 für Überlegenheit).

Renale und mikrovaskuläre Outcomes

Prof. Dr. Vlado Perkovic, Executive Director des George Institute for Global Health, Sydney, Australien, wandte sich den renalen und mikrovaskulären Endpunkten zu. Er sagte, dass es unter Linagliptin zu einer signifikanten Reduktion der Albuminurie-Progression gekommen sei, mit einer Hazard Ratio von 0,86 (p = 0,0034).

Weitere Analysen zeigten, dass dieses Ergebnis vor allem auf eine signifikante Reduktion der Progression zur Makroalbuminurie bei Patienten mit Mikroalbuminurie zu Studienbeginn zurückging, mit einer Hazard Ratio von 0,84 (p = 0,0067).

Keine signifikanten Unterschiede gab es hingegen zwischen Linagliptin und Placebo beim Eintreten des kombinierten Nierenendpunktes und dies veränderte sich auch nicht, wenn die Patienten nach Baseline-Charakteristika stratifiziert wurden.

Linagliptin war mit einer signifikanten Reduktion eines kombinierten mikrovaskulären Endpunktes assoziiert, die Hazard Ratio betrug 0,86 (p = 0,0032). Perkovic räumte ein, dass dies vollständig durch die Reduktion der Albuminurie-Progression zustande gekommen sei. Sie lieferte die meisten Ereignisse des kombinierten Endpunktes in beiden Studiengruppen.

Nebenwirkungen

Schließlich präsentierte Prof. Dr. Mark E. Cooper, Direktor des Department of Diabetes, Monash University, Melbourne, Australien, noch die Daten zu Nebenwirkungen. Er berichtete von ähnlichen Ereignisraten in der Linagliptin- und in der Placebogruppe, mit 101,1 pro 100 Patientenjahre und 106,88 pro 100 Patientenjahre.

Dieses Muster zeigte sich auch bei individuellen Sicherheitsereignissen von besonderem Interesse, so wie Hypersensitivitätsreaktionen, hepatobiliären Ereignissen, mit Arthralgie verbundenen Ereignissen und renalen Komplikationen.

Die Ereignisrate für akute Pankreatitis war unter Linagliptin höher als unter Placebo, sie lag bei 0,12 pro 100 Patientenjahre, verglichen mit 0,06 pro 100 Patientenjahre. Dies galt auch für das Pankreaskarzinom, mit einer Rate von 0,14 pro 100 Patientenjahre in der Linagliptin-Gruppe und 0,05 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Die Zahl an Hypoglykämien unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen, weder in der Gesamtanalyse noch in mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelten Subgruppen oder einer Subgruppe mit Nierenerkrankung.

Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und angepasst.

 

Kommentar

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