Fortschritt beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium III: Durvalumab verlängert in PACIFIC-Studie das Überleben

Toronto – Der Immuncheckpoint-Inhibitor Durvalumab verlängert bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Lungenkrebs im Stadium III die Überlebenszeit signifikant im Vergleich zu Placebo. Unter Durvalumab betrug das Ein-Jahres-Überleben 83,1%, unter Placebo 75,3%.

Dies ergab eine weitere Analyse der Phase-3-Studie PACIFIC, die von Prof. Dr. Scott J. Antonia, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida (USA), bei der 19. World Conference on Lung Cancer (WCLC) vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert worden ist ^[1,2]. Vor einem Jahr waren die ersten Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS – Progression Free Survival) vorgestellt und diese sind nun anhand der Überlebsdaten (OS – Overall Survival) erneut bestätigt worden (wie Medscape berichtete).

Die PACIFIC-Studie hat Wirksamkeit und Verträglichkeit von Durvalumab als Erhaltungstherapie bei Patienten untersucht, die mit einer platin- und taxanhaltigen Chemotherapie sowie Bestrahlung behandelt worden waren und deren Erkrankung noch nicht fortgeschritten war.

„Die Ergebnisse der PACIFIC-Studie belegen überzeugend einen bislang noch nicht gesehenen Nutzen der Durvalumab-Therapie als Behandlungsstandard in dieser Patientenpopulation“, sagte Antonia bei einer Pressekonferenz bei der WCLC. „Durvalumab bedeutet nach vielen Jahren erstmals wieder einen Fortschritt bei der Behandlung dieser Erkrankung und bietet damit neue Hoffnung für Patienten im Stadium III eines nicht resezierbaren NSCLC ohne Progression nach Chemoradiotherapie.“

Diskutant Prof. Dr. Everett E. Vokes, University of Chicago Medicine and Biological Sciences, Chicago, bezeichnete im Präsidenten-Symposium beim WCLC die Durvalumab-Erhaltungstherapie ebenfalls als neuen Therapiestandard und als neues Referenzschema. Es müssten jedoch alternative Strategien für solche Patienten entwickelt werden, deren PD-L1-Expression unter 1% liege. Offen seien auch der optimale Therapiebeginn sowie die optimale Dauer der Behandlung.

Synergien zwischen Radio- und Immuntherapie

Etwa ein Drittel der Patienten mit einem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) befindet sich bei der Diagnose im Stadium III. Eine Standardbehandlung mit Platin-haltiger Chemotherapie und Bestrahlung verlängert das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit einem nicht resezierbaren Tumor um etwa 8 Monate.

Nach 5 Jahren leben nur noch etwa 15 bis 30% der Patienten, was einem medianen Überleben von nicht mehr als 28 Monaten entspricht. In den letzten Jahren konnten keine Fortschritte in der Behandlung dieses Tumors erreicht werden, daher besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieansätzen, um die Situation der Patienten zu verbessern.

Es gibt Hinweise, dass die Synergie zwischen Radio- und Immuntherapie, z.B. einem PD-L1-Inhibitor, das Ansprechen auf die Behandlung verbessern kann. Durch die Chemoradiotherapie könnte die Expression von PD-L1 verstärkt und damit das Ansprechen auf einen PD-L1-Hemmer verbessert werden.

Durvalumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der PD-L1 blockiert und damit die Bindung von PD-1 und CD80 verhindert. Er verstärkt die T-Zellfunktion und die Abtötung von Tumorzellen.

PACIFIC-Studie zur Erhaltungstherapie mit Durvalumab

Die internationale doppelblinde Phase-3-Studie PACIFIC wurde in 235 Zentren in 26 Ländern durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem NSCLC aufgenommen, deren Tumorerkrankung nach mindestens 2 Zyklen einer Platin-basierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten war. Sie mussten noch eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben. Die Patienten wurden nicht nach der PD-L1-Expression im Tumor ausgewählt.

Innerhalb von 1 bis 42 Tagen nach der Chemoradiotherapie erhielten sie Durvalumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n = 473) oder Placebo (n = 236) über bis zu 12 Monate. Koprimäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die Studie galt als positiv, wenn einer der koprimären Endpunkte mit Durvalumab signifikant besser war als mit Placebo.

Die Studie war ereignisgesteuert. Für die finale Analyse sollten 458 PFS-Ereignisse und 491 OS-Ereignisse aufgetreten sein. Zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate, die Dauer des Ansprechens, Sicherheit und Verträglichkeit und von den Patienten berichtete Outcomes (PRO).

Eine erste Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben war nach 299 Todesfällen geplant, dies war am 22. März 2018 der Fall. Weil die Ergebnisse statistisch signifikant waren, gelten sie nun als die finalen Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben (OS, Overall Survival).

Wie Antonia berichtete, waren zum Stichtag in der Durvalumab-Gruppe 183 Patienten und in der Placebo-Gruppe 116 Patienten gestorben. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 25,2 Monate. In der Verum-Gruppe erhielten die Patienten die Medikation im Median über 40,1 Wochen, in der Placebo-Gruppe über 28 Wochen.

Nach Absetzen der Intervention wurden 41% der Durvalumab-Gruppe und 54% der Placebo-Gruppe weiter behandelt mit Chemotherapie (26,9 bzw. 30%), Immuntherapie (8,0 bzw. 22,4%) oder gezielter Therapie (9,9 bzw. 13,1%). Zusätzlich wurden 17,2% der Durvalumab-Gruppe und 23,6% der Placebo-Gruppe bestrahlt.

Signifikant längeres Überleben mit Durvalumab

Die Patienten der Placebo-Gruppe überlebten im Median 28,7 Monate, in der Durvalumab-Gruppe ist der mediane Wert derzeit noch nicht erreicht. Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag in der Durvalumab-Gruppe bei 83,1%, in der Placebo-Gruppe bei 75,3%, die 2-Jahres-Überlebensraten bei 66,3% bzw. 55,6%.

Im Vergleich zu Placebo verlängerte Durvalumab damit das Überleben der Patienten signifikant (Hazard-Ratio 0,68, p = 0,0025). Dieser Effekt wurde in allen Subgruppen gesehen. Eine nicht vorgeplante Post-hoc-Analyse ergab, dass der Effekt von Durvalumab bei einer PD-L1-Expression unter 1% nicht mehr nachweisbar war, allerdings war der PD-L1-Status bei insgesamt 37% der Patienten unbekannt.

Die aktualisierten Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) bestätigten die vor einem Jahr präsentierten Befunde: Das PFS betrug in der Durvalumab-Gruppe 17,2 Monate, in der Placebo-Gruppe 5,6 Monate. In der Durvalumab-Gruppe sprachen 30%, in der Placebo-Gruppe 17,8% der Patienten auf die Therapie an (p < 0,001), wobei die mediane Dauer des Ansprechens mit dem PD-L1-Inhibitor derzeit noch nicht erreicht ist. Mit Placebo betrug sie 18,4 Monate.

Neue bislang nicht bekannte unerwünschte Wirkungen wurden unter Durvalumab-Therapie nicht gesehen. Nebenwirkungen vom Grad 3/4 traten bei 30,5% der Durvalumab-Patienten und bei 26,1% in der Placebo-Gruppe auf. Eine Pneumonitis war der häufigste Abbruchgrund (4,8% unter Durvalumab, 2,6% unter Placebo).

 

Medscape Nachrichten © 2018 WebMD, LLC

Diesen Artikel so zitieren: Fortschritt beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium III: Durvalumab verlängert in PACIFIC-Studie das Überleben - Medscape - 11. Okt 2018.