Mannheim – Die individuelle Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA) rückt in greifbare Nähe. Ermöglicht werde das durch ein besseres Krankheitsverständnis und die zusätzlichen Therapieoptionen durch die JAK-Hemmer Ixekizumab und Tofacitinib, die nach erfolgloser Therapie mit TNF-Blocker und konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARDs) zum Einsatz kommen können, so das Fazit von Prof. Dr. Frank Behrens auf dem 46. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) im Mannheim [1].
Mehrere Therapiestufen
Rund 30% aller Patienten mit Schuppenflechte entwickeln in der Folge eine Psoriasis-Arthritis. Therapiert wird die PsA zunächst mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Glukokortikoiden. Halten die Beschwerden an, empfiehlt die European League Against Rheumatism (EULAR) eine Basistherapie mit Methotrexat (MTX) oder einem anderen DMARD wie Leflunomid.
Spricht der Patient auf konventionelle DMARDs nicht ausreichend an, werden biologische DMARDs wie TNF-Blocker, IL-12/23-Blocker wie Ustekinumab, IL-17-Blocker wie Secukinumab oder der Phospho-Diesterase-Hemmer Apremilast eingesetzt.
Dezidierte Therapie-Empfehlungen gibt es für Deutschland nicht. Deshalb gelten die internationalen Leitlinien der European League Against Rheumatism (EULAR) und der Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA). Während bei EULAR ein Therapiealgorithmus im Fokus steht, ordnet GRAPPA die verfügbaren Therapeutika der jeweiligen klinischen Manifestation zu.
Tofacitinib nach DMARD- und TNF-Blocker-Versagen
Dass Tofacitinib nach DMARD-Versagen eine gute Therapieoption ist, zeigt die OPAL-BROADEN-Studie, in die 422 Patienten mit aktiver PsA über 12 Monate eingeschlossen wurden, die auf ein konventionelles DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten. Verglichen wurden:
die Wirksamkeit der Tofacitinib-Dosen 5 mg BID und 10 mg BID gegenüber Placebo,
die körperliche Funktionsfähigkeit des behandelten Patienten mit den Tofacitinib-Dosen 5 mg BID und 10 mg BID gegenüber Placebo
und die Sicherheit und Verträglichkeit der Tofacitinib-Dosen 5 mg BID und 10 mg BID gegenüber Placebo.
Als Vergleichstherapie fungierte Adalimumab, 40 mg subkutan alle 2 Wochen verabreicht.
Nach 12 Monaten wurde eine MDA (Minimal Disease Activity) erreicht. Primärziel war eine 20%ige Verbesserung der Symptomatik nach den Response-Kriterien (ACR20). Unter Tofacitinib 5 mg erfüllten 50% der Patienten die ACR20-Kriterien (p = 0,01) unter 10 mg waren es 61% (p = 0,001) und unter Placebo 33% der Patienten.
Unter Adalimumab erreichten 52% der Patienten ein ACR20-Ansprechen – Tofacitinib und Adalimumab waren also ähnlich wirksam. Röntgenologisch trat unter Tofacitinib eine Krankheitsprogression nach 12 Monaten selten auf (4 bis 5%). Der orale Januskinase-Inhibitor hatte im Juni diesen Jahres die Zulassungserweiterung für PsA erhalten. Behrens, Ärztlicher Direktor des Zentrums für Innovative Diagnostik und Therapie Rheumatologie/Immunologie (CIRI), sieht in der Zulassungserweiterung einen „wichtigen Meilenstein“ für Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
Tofacitinib ist nicht nur nach DMARD-Versagen sondern auch nach TNF-Versagen eine gute Behandlungsoption – wie die Ergebnisse der OPAL-Beyond-Studie zeigen. Eingeschlossen waren 395 Patienten mit aktiver PsA und unzureichendem Ansprechen auf mindestens einen TNF-Hemmer. Verglichen wurde:
die Wirksamkeit der Tofacitinib-Dosen 5 mg BID (n = 132) und 10 mg BID (n = 132) gegenüber Placebo (n = 66),
die körperliche Funktionsfähigkeit des behandelten Patienten mit den Tofacitinib-Dosen 5 mg BID und 10 mg BID gegenüber Placebo und
die Sicherheit und Verträglichkeit der Tofacitinib-Dosen 5 mg BID und 10 mg BID gegenüber Placebo.
Primäre Endpunkte waren wie in der OPAL-BROADEN-Studie das ACR20-Ansprechen sowie Änderungen in der Lebensqualität in Monat 3. Unter Tofacitinib 5 mg erreichten 50% der Patienten ein ACR20, unter Tofacitinib 10 mg 47% und unter Placebo 24% der Patienten (p < 0,001).
Bei Patienten, die zuvor einen TNF-Blocker erhalten hatten, lag die Ansprechrate unter Tofacitinib 5 mg bei 59,7% versus 27,7% unter Placebo. Bei Patienten, die zuvor 2 TNF-Hemmer erhalten hatten lag die Ansprechrate bei 33,3% versus 21,1% und bei Patienten, die zuvor ein Biologikum aber keinen TNF-Hemmer erhalten hatten, lag die Ansprechrate bei 28,6% versus 0,0%.
Ixekizumab nach TNF-Blockern Versagen
Auch für den Interleukin(IL)-17A-Inhibitor Ixekizumab liegt, so Behrens, eine „robuste Evidenz für die Gabe nach Versagen von TNF-Hemmern“ vor. In der SPIRIT-P2-Studie waren 363 Patienten auf Placebo (n = 118), subkutane Ixekizumab-Injektionen (80 mg) alle 4 Wochen (n = 122) und Ixekizumab-Injektionen (80 mg) alle 2 Wochen (n = 123) randomisiert worden. Primärer Endpunkt war ein ACR20-Ansprechen in Woche 24.
Initial hatten die Patienten in den Ixekizumab-Gruppen eine Startdosis von 160 mg enthalten. Bei allen Studienteilnehmern hatte die vorherige Therapie mit ein oder 2 TNF-Antikörpern versagt oder war nicht vertragen worden. Nach 24 Wochen erreichten 53% der Patienten in der Ixekizumab-4-Wochen-Gruppe und 48% in der Ixekizumab-2-Wochen-Gruppe ein ACR-20-Ansprechen, unter Placebo waren es 20%. Bei den Patienten, die nicht auf Ixekizumab ansprachen wurde nach 24 Wochen eine Rescue-Therapie eingeleitet.
Anfang Februar 2018 hat die EU Ixekizumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis zugelassen.
Guselkumab zeigt in Phase-2-Studie gutes Ansprechen
Mit Guselkumab könnte für die PsA bald eine weitere Therapiealternative zur Verfügung stehen. Die Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie NCTO23197591 jedenfalls erbrachte ermutigende Ergebnisse.
Eingeschlossen waren 149 Patienten, die folgende Kriterien erfüllten:
PsA für > 6 Monate, die zum Zeitpunkt des Screenings die CASPAR-Kriterien erfüllt,
>3 druckschmerzhafte und > 3 geschwollene Gelenke bei Screening/Baseline sowie ein CRP-Wert von > 0,3 mg/dl bei Screening,
Plaque-Psoriasis an > 3% der Körperoberfläche bei Screening und Baseline,
unzureichendes Ansprechen auf derzeitige oder vorherige Standardtherapien (nicht biologische DMARDs, orale Kortikosteroide oder NSAID).
Die Vorbehandlung mit TNF-alpha-Blockern war limitiert auf maximal 20% der Studienteilnehmer. Geprüft wurden das ACR20, das ACR50 und das ACR70-Ansprechen in Woche 24. Ein ACR20 erreichten 58% der mit Guselkumab behandelten Patienten (vs 18,4% unter Placebo), ein ACR50 erreichten 34% versus 10,2% und ein ACR70 14% versus 2%. Unter der Guselkumab-Therapie ging die Enthesitis-Symptomatik kontinuierlich zurück: bei 61,2% der Patienten in Woche 24, 62,1% in Woche 44 und 70,8% in Woche 56. Auch für die Daktylitis zeigte sich ein ähnlicher Effekt: 60% in Woche 24, bei 79,6% in Woche 44 und bei 75% in Woche 56.
Besseres Krankheitsverständnis der PsA
Dass die Psoriasis-Arthritis eine dominant enthesiale Erkrankung ist – also vornehmlich in den Sehnen entsteht – , darauf hatte schon eine Arbeit aus 2012 hingedeutet. Eine andere Studie wies 2018 nach, dass Enthesitis nicht nur eine lokale Entzündung ist, sondern womöglich die Ursache einer mit Sponyloarthritis assoziierten Skelettentzündung darstellt. Offenbar spielt auch die Darmflora eine Rolle beim Entzündungsprozess. Eine Studie aus diesem Jahr untersucht die Rolle der subklinischen Darmentzündung bei der Pathogenese der Spondyloarthritis.
Den Autoren nach könnte die subklinische Darmentzündung als „Motor der Krankheit“ angesehen werden. Denn im Darm könnten die komplexen Wechselwirkungen zwischen dem Mikrobiom und dem Immunsystem zur Veränderung der Darmbarrieren und darüber zur anormalen Aktivierung der Immunzellen führen. Die Wanderung von Immunzellen aus dem Darm zu den extraintestinalen Entzündungsstellen könnte für chronische Entzündungsreaktionen bei Patienten mit SpA verantwortlich sein.
Von einer „Darm-Enthesis-Achse“ berichtet eine weitere Studie aus diesem Jahr. Sie fand im Ultraschall subklinische Enthesitiden bei Zöliakie und bei entzündlichen Darmerkrankungen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass der gemeinsame Faktor zwischen den beiden Erkrankungen und Enthesopathien eine abnormale Darmpermeabilität ist. Diese wiederum kann durch die entzündliche Darmerkrankung modifiziert werden und so zu einer klinischen Arthropathie führen.text
Medscape Nachrichten © 2018 WebMD, LLC
Diesen Artikel so zitieren: JAK-Hemmern sei Dank: Auch bei der Psoriasis-Arthritis wird die Therapie individueller - Medscape - 11. Okt 2018.
Kommentar