Erhöhtes Amputationsrisiko unter SGLT2-Inhibitoren: Ist es die Hypovolämie? Cave Diuretikum?

Miriam E. Tucker

Interessenkonflikte

8. Oktober 2018

Berlin – Der Einsatz von Diuretika könnte bei Menschen mit Diabetes das Risiko für Amputationen an den unteren Extremitäten erhöhen. Möglicherweise erklärt der gleiche hypovolämische Effekt das erhöhte Amputationsrisiko unter Therapie mit dem SGLT2-Inhibitor Canagliflozin (Invokana®, Janssen).

Auf diesen Effekt deuten die Ergebnisse einer großen prospektiven Beobachtungsstudie mit Typ-2-Diabetikern hin, die Prof. Dr. Ronan Roussel, Direktor der Klinik für Endokrinologie, Diabetes und Ernährung am Hôpital Bichat, Paris, beim 54th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), in Berlin präsentiert hat [1].

Rätselhafter Mechanismus

Ein erhöhtes Risiko für Amputationen an den unteren Extremitäten bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, wurde in der Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) beobachtet. Welcher Mechanismus dahinter steckt, ist viel diskutiert worden. Die Ergebnisse zum Amputationsrisiko aus Beobachtungsstudien waren widersprüchlich und mit anderen SGLT2-Inhibitoren ist der Effekt nicht beobachtet worden.

Geht man aber davon aus, dass es sich um einen Klasseneffekt handelt, lautet eine Theorie, dass die von SGLT2-Inhibitoren verursachte Reduktion des Plasmavolumens zu einer verminderten Durchblutung führen könnte, speziell bei Patienten, die sowieso schon schlecht durchblutete Beine haben. „In diesem Fall müssten Diuretika ein vergleichbares Sicherheitsprofil aufweisen“, erklärte Roussel. Tatsächlich gibt es einige retrospektive Studien, die auf eine Assoziation zwischen einer Therapie mit Diuretika und Amputationen an den unteren Extremitäten hindeuten.

Amputationsrisiko unter Diuretika

In der vorgestellten Beobachtungsstudie fanden Roussel und seine Kollegen – nach Propensity-Score-Matching und Adjustierung um multiple Störfaktoren – eine Verdoppelung des Amputationsrisikos unter Diuretika. „Das ist ein starkes Signal“, sagte er in einem Interview mit Medscape und fügte hinzu, dass diesen Daten zufolge Diuretika bei Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko, etwa denjenigen mit kritischer Ischämie, mit Vorsicht eingesetzt werden sollten.

 
Die Hypovolämie-Hypothese könnte eine Erklärung für das bei SGLT2-Inhibitoren beobachtete erhöhte Risiko für Amputationen an den unteren Extremitäten liefern. Prof. Dr. Ronan Roussel
 

Hinsichtlich der Extrapolation auf SGLT2-Inhibitoren betonte er, dass die neuen Erkenntnisse lediglich „hypothesengenerierend“ seien und keine Schlussfolgerungen erlaubten. Doch „wenn diese Beobachtung [korrekt ist], dann handelt es sich wahrscheinlich um einen Klasseneffekt“, sagte er.

Herzinsuffizienz nicht berücksichtigt

Um einen Kommentar gebeten, drängte Dr. Anna Katharina Trocha, Chefärztin der Klinik für Diabetologie am Elisabeth-Krankenhaus Essen und Komoderatorin der Sitzung, auf Vorsicht bei der Interpretation der Studienergebnisse, da Herzinsuffizienz aufgrund fehlender Daten nicht Teil des Propensity-Score-Matchings gewesen sei.

„Ich denke, diese Schlussfolgerungen kann man nicht aus einer retrospektiven Kohorte ziehen“, betonte sie. „Die Patienten könnten schon sehr lange Diuretika genommen haben … Es wurde nur nach Gefäßerkrankungen geschaut, nicht nach Herzinsuffizienz. Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Amputationsrisiko … Die Diuretika könnten schlicht ein Surrogatmarker sein.“

Ist die Beziehung kausal?

Die neuen Daten stammen von 1.468 Teilnehmern der prospektiven, monozentrischen SURDIAGENE-Studie. Die Patienten wurden im Mittel 7,2 Jahre nachbeobachtet. Für 1.074 der insgesamt 1.468 Teilnehmer wurde ein Propensity-Score-Matching durchgeführt, um zu berücksichtigen, dass sich die Diuretika-Anwender signifikant von den Nichtanwendern unterschieden, insbesondere im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko.

In den Gruppen mit und ohne Diuretikatherapie befanden sich jeweils 537 gematchte Teilnehmer. Sie waren hinsichtlich Faktoren wie Alter, Diabetesdauer, kardiovaskulären Vorerkrankungen, LDL-Cholesterin und Nierenfunktion vergleichbar, aber nicht hinsichtlich Herzinsuffizienz.

Während der durchschnittlichen Nachbeobachtung von 7,2 Jahren trat der kombinierte primäre Endpunkt – eine erstmalige Amputation oder eine Revaskularisierung an den unteren Extremitäten – bei 12,7% der Diuretikaanwender und 7,2% der Nichtanwender, ein signifikanter Unterschied (p = 0,001).

Nach Propensity-Score-Matching und Adjustierung um weitere, zu Studienbeginn nicht gleichmäßig verteilte Kovariablen – Bluthochdruck und Therapie mit RAAS-Hemmern, Betablockern und Statinen – hatten die Teilnehmer, die Diuretika nahmen, ein um 60% höheres Risiko für das Eintreten eines primären Endpunk-Ereignisses als diejenigen, die keine nahmen (Hazard Ratio: 1,60; p = 0,027).

Nicht mehr Revaskularisierungen

Wurden die beiden Endpunkte getrennt untersucht, war das Risiko für eine Amputation an den unteren Extremitäten unter Diuretikatherapie verdoppelt (HR: 2,13; p = 0,013), während das Risiko für Revaskularisierungen der unteren Extremitäten nicht signifikant erhöht war (HR: 1,12; p = 0,6443). 

Eine Adjustierung um den konkurrierenden Faktor Tod änderte nichts an den Ergebnissen, ebensowenig wie eine Sensitivitätsanalyse der Gesamtkohorte mit 1.468 Teilnehmern.

Roussel räumte ein, dass die monozentrische Population, das Fehlen von Informationen zum Beginn der Diuretikaeinnahme und ein potentieller Einfluss von verbleibenden Störfaktoren, die durch das Propensity-Score-Matching nicht ausgeräumt wurden, unter anderen Problemen Limitationen der Studie darstellten. „Es sind weitere Studien notwendig, um zu untersuchen, welche Rolle die medikamentös induzierte Hypovolämie in Assoziation mit der Einnahme von Diuretika und dem Auftreten von Ereignissen an den unteren Extremitäten spielt.“

Nichtsdestotrotz lautet sein Fazit: „Die Hypovolämie-Hypothese könnte eine Erklärung für das bei SGLT2-Inhibitoren beobachtete erhöhte Risiko für Amputationen an den unteren Extremitäten liefern.“ Auf die Frage, ob Patienten, die bereits ein Diuretikum nehmen, ein SGLT2-Inhibitor verschrieben werden sollte, antwortete Trocha: „Das wissen wir nicht. Das müssen wir noch näher untersuchen.“

Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....