Weitere positive kardiovaskuläre Endpunkt-Studie für Antidiabetikum: Albiglutid überzeugt – ist aber erstmal vom Markt

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

3. Oktober 2018

Berlin – Es war eine „wunderschöne, positive Studie und außerdem gut gemacht“, der renommierte britische Diabetologe Prof. Dr. David R. Matthews von der Oxford University geriet als Kommentator der HARMONY-Outcome-Studie beim europäischen Diabeteskongress regelrecht ins Schwärmen. Dies allerdings über eine Studie, deren Ergebnis inzwischen eher von akademischem Interesse denn von praktischem Nutzen ist.

Denn: Zwar hat der GLP-1-Rezeptor-Agonist (RA) Albiglutid in der großen randomisierten kontrollierten Endpunkt-Studie HARMONY das kardiovaskuläre Risiko – gemessen am kombinierten Endpunkt aus Schlaganfall, Herzinfarkt und kardiovaskulär bedingtem Tod – bei den fast 9.500 teilnehmenden Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung im Vergleich zu Placebo um relativ 22% hochsignifikant gesenkt. Doch schon im vergangenen Sommer hatte der Hersteller GSK (GlaxoSmithKline) beschlossen, die Vermarktung des einmal wöchentlich zu verabreichenden Antidiabetikums zum Juli dieses Jahres einzustellen.

Eine NNT von 50 über 1,6 Jahre, um ein schweres Ereignis zu verhindern

Daran ändern nun auch die positiven Ergebnisse von HARMONY-Outcome vorerst nichts. Die Studie ist bei der Jahrestagung der EASD (European Association for the Study of Diabetes) 2018, die diese Woche in Berlin stattfindet, vorgestellt und gleichzeitig im Lancet publiziert worden [1,2].

Konkret wurde in der Studie das absolute Risiko für einen Infarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingten Tod von 5,87 pro 100 Patientenjahre in der Placebo-Gruppe auf 4,57 unter Albiglutid gesenkt, berichtete Prof. Dr. John McMurray, Kardiologe am schottischen University Hospital in Glasgow und einer der Studienleiter. Über 1,6 Jahre gesehen – dies war das mediane Follow-up in der HARMONY-Studie – bedeute dies eine Number Needed to Treat (NNT) von 50, um ein Ereignis des primären Endpunktes zu verhindern, betonte er.

Vor allem Myokardinfarkte waren bei den Patienten seltener, die zusätzlich zur Standardtherapie (70-80% hatten Metformin, bis zu 50% zusätzlich Insulin, bis zu 20% Sulfonylharnstoffe, DPP4- oder SGLT-2-Inhibitoren) Albiglutid erhalten hatten. Ihr Herzinfarkt-Risiko war um 25% geringer. Bei den kardiovaskulär bedingten Todesfällen und den Schlaganfällen unterschieden sich die Gruppen dagegen nicht signifikant. Dies könnte auch der relativ kurzen Nachbeobachtungszeit geschuldet sein, spekulierte McMurray. Zumindest sei auch bei diesen beiden Endpunkten ein Trend zugunsten der Albiglutid-Behandelten zu sehen gewesen (Hazard Ratio 0,86 bzw. 0,93).

Bezüglich der Sicherheit der Substanz gab es keinerlei Anhaltspunkte in der Studie für unerwartete und schwere Nebenwirkungen, berichtete Prof. Dr. Christopher B. Granger, Duke Clinical Research Institute in Durham, North Carolina, USA, ebenfalls Mitglied der Studienleitung. Dies galt für akute Pankreatitis, Pankreaskrebs, medulläre Schilddrüsenkarzinome, Retinopathien, Amputationen und andere schwere Ereignisse ebenso wie für Leberfunktionsmarker.

 
Die HARMONY-Studienergebnisse stärken die Argumentation für den Einsatz von GLP-1-RA als Klasse bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit arteriosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung. Dr. Marion Mafham und Dr. David Preiss
 

Er verwies darauf, dass es unter Albiglutid trotz etwas niedrigerer HbA1c-Einstellung weniger schwere Hypoglykämien gegeben hatte als unter der Standardtherapie. In der Standardgruppe war häufiger die antidiabetische Therapie mit Insulin intensiviert worden. Alle Teilnehmer von HARMONY hatten eine bereits etablierte kardiovaskuläre Erkrankung und waren, wie Matthews betonte, „schwer kranke Menschen“. Dies erkläre auch die insgesamt relativ hohe kardiovaskuläre Ereignisrate in der Studie.

Warum die weltweite Markt-Rücknahme?

Immerhin zeigt HARMONY aber, dass sich diese hohe Ereignisrate positiv beeinflussen lässt, wenn Albiglutid als Typ-2-Diabetesmedikament verwendet wird. Mit einer NNT von 50 über 1,6 Jahre ist dieser Effekt auch gar nicht so unerheblich. Warum also die weltweite Markt-Rücknahme eines doch ganz vielversprechenden Antidiabetikums?

Die Antwort darauf geben zum einen sekundäre Endpunkte von HARMONY und zum anderen der Vergleich mit den kardiovaskulären Endpunkt-Studien, die mit anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten gemacht worden sind.

Prof. Dr. Lawrence Leiter, St. Michael’s Hospital in Toronto, verwies in seiner Zusammenfassung in Berlin auf Studien wie LEADER mit Liraglutid und SUSTAIN-6 mit Semaglutid – beide GLP-1-RA hatten ebenfalls das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse signifikant gesenkt. Ein Nachweis der den GLP-1-RA Lixisenatid in ELIXA und Exenatid einmal wöchentlich in EXSCEL nicht gelungen war. Beide erwiesen sich in dieser Beziehung nur als „nicht unterlegen“ zum Placebo-Arm.

Nun hat also Albiglutid auch den kardiovaskulären Nutzen-Test bestanden. Aber: Im Unterschied zu Liraglutid und Semaglutid sind seine metabolischen Effekt eher „moderat bis nicht vorhanden“, wie es Matthews ausdrückte. Das heißt, die Glukosesenkung ist nicht ganz so stark, es senkt den systolischen Blutdruck kaum oder gar nicht, aber vor allem führt Albiglutid nicht zu der gleichen deutlichen Gewichtsabnahme wie die Konkurrenz-Produkte.

 
Angesichts des eindeutigen kardiovaskulären Nutzens, der mit Albiglutid in der HARMONY-Studie beobachtet worden ist, sollte GSK nochmals überdenken, es für die Patienten verfügbar zu machen. Dr. Marion Mafham und Dr. David Preiss
 

In HARMONY-Outcome betrug der Unterschied im Körpergewicht zwischen den beiden Behandlungsarmen weniger als ein Kilogramm. Besonders dieser Umstand, der es schwierig macht, gegen das auch als „Abnehm-Spritze“ vermarktete Liraglutid anzutreten, dürfte den mangelnden wirtschaftlichen Erfolg von Albiglutid und damit die „strategische Entscheidung“ von GSK begünstigt haben.  

Insgesamt, so schreiben Dr. Marion Mafham und Dr. David Preiss, ebenfalls von der Universität Oxford, in einem die Publikation im Lancet begleitenden Kommentar, „stärken die HARMONY-Studienergebnisse die Argumentation für den Einsatz von GLP-1-RA als Klasse bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit arteriosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung“. [3]

Sie verweisen auf Unterschiede in der molekularen Struktur der positiv getesteten Lira-, Sema- und Albiglutid, die in ihrer Struktur homolog zum menschlichen GLP-1 sind, und Exenatid und Lixisenatid, die auf Exendin-4 basieren, einem Polypeptid, das im Speichel der nordamerikanischen Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum) gefunden wurde und das erste Inkretin-Mimetikum war.

Bislang ist auch nicht klar, worauf der kardiovaskuläre Benefit der 3 GLP-1-RA basiert. Der eher geringe HbA1c-Unterschied in den verschiedenen Therapiearmen der kardiovaskulären Endpunkt-Studien liefert laut Mafham und Preiss keine ausreichende Erklärung. Auch zusätzliche metabolische Effekte durch Blutdrucksenkung und Gewichtsabnahme sind – zumindest in der HARMONY-Outcome-Studie – als Ursache auszuschließen. Die beiden Diabetologen bringen dagegen eine Senkung der postprandialen Triglyzerid-Konzentrationen oder direkte Wirkungen auf myokardiale und arterielle Funktionen als mögliche Wirkmechanismen ins Spiel.

Derzeit laufen bereits Studien von GLP-1-RA bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung, aber ohne Diabetes. Etwa die SELECT Studie mit Semaglutid bei kardiovaskulär vorbelasteten Menschen mit Übergewicht oder Adipositas.

Die Lancet-Kommentatoren schließen ihre Ausführungen mit der Bitte: „Angesichts des eindeutigen kardiovaskulären Nutzens, der mit Albiglutid in der HARMONY-Studie beobachtet worden ist, sollte GSK nochmals überdenken, es für die Patienten verfügbar zu machen.“ Und tatsächlich kündigte Leiter in seinem Fazit an, dass GSK mitgeteilt habe, man werde sich bemühen, Albiglutid durch ein anderes Unternehmen für die Betroffenen bereit zu stellen.

 

Kommentar

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