Melanom: Kombi-Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab wirkt auf Hirnmetastasen wie auf extrakraniale Läsionen

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

20. September 2018

Asymptomatische, bislang nicht behandelte Hirnmetastasen von Melanompatienten sprechen auf eine Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab ähnlich gut an wie extrakraniale Läsionen.

Ein intrakranialer klinischer Nutzen wurde bei 57% der Patienten erreicht, wobei 26% komplett und 30% partiell ansprachen. Dies ergab die offene, multizentrische Phase-2-Studie CheckMate 204, in die 94 Patienten aufgenommen worden waren. Die Ergebnisse sind von PD Dr. Hussein A. Tawbi, M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas (USA) und Kollegen im New England Journal of Medicine publiziert worden [1].

 
Wir denken, dass dieses Regime außerhalb von klinischen Studien als First-Line-Therapie für alle Patienten mit Hirnmetastasen überlegt werden kann. Dr. Samra Turajlic und Dr. James Larkin
 

„Obwohl die derzeitige Praxis darin besteht, die Patienten mit Hirnmetastasen zu operieren und/oder stereotaktisch zu bestrahlen, gefolgt von Immuntherapie oder zielgerichtet wirkenden Therapeutika, unterstützen unsere Ergebnisse die sofortige Immuntherapie, um eine rasche Kontrolle von extrakranialen und von Hirnmetastasen zur erreichen. Dies könnte auch zur Verminderung oder Vermeidung von Komplikationen der Ganzhirnbestrahlung und der stereotaktischen Radiotherapie beitragen“, so die Autoren.

Dr. Samra Turajlic und Dr. James Larkin, Institute of Cancer Research, London, ordnen im begleitenden Editorial die Daten als relevant für die klinische Praxis ein: Dies aufgrund der hohen Ansprechrate, der kurzen Dauer bis zum Ansprechen und den handhabbaren Nebenwirkungen [2].

„Daher denken wir, dass dieses Regime außerhalb von klinischen Studien als First-Line-Therapie für alle Patienten mit Hirnmetastasen überlegt werden kann, die dieselben Einschlusskriterien wie in dieser Studie aufweisen“, so Turajlic und Larkin. Die Daten könnten jedoch nicht auf Patienten mit höherem Risiko extrapoliert werden, die in dieser Studie ausgeschlossen waren.

Außerdem belegten diese Daten die Bedeutung eines sorgfältigen Screenings, um frühzeitig kleine ZNS-Metastasen mit der MRT zu erkennen.

 
Fraglos zeigten sie (die Studienergebnisse), dass Checkpoint-Inhibitoren auf ZNS-Metastasen ebenso gut wirken wie auf extrakraniale Metastasen eines Melanoms. Dr. Samra Turajlic und Dr. James Larkin
 

Die Ergebnisse der CheckMate-204-Studie sind nach Ansicht der Editorialisten von breiterer Bedeutung: „Fraglos zeigten sie, dass Checkpoint-Inhibitoren auf ZNS-Metastasen ebenso gut wirken wie auf extrakraniale Metastasen eines Melanoms. Deshalb würden wir zusätzliche größere Studien empfehlen, in denen Patienten mit ZNS-Metastasen nicht nur von Melanomen, sondern auch von Nieren-, Lungen- und anderen Tumoren, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, aufgenommen werden. Diese Patienten sollten nicht länger aus klinischen Studien ausgeschlossen werden.“

Hirnmetastasen meist Ausschlusskriterium in Studien

Hirnmetastasen sind eine häufige Komplikation solider Tumoren, die zu schweren neurologischen Störungen und häufig zum Tod führen können. Bei einem Melanom treten Hirnmetastasen besonders oft auf. Mehr als ein Drittel der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung leiden unter Hirnmetastasen bei der Diagnose.

Operative Entfernung und stereotaktische Radiotherapie sind hochwirksam zur lokalen Kontrolle einzelner Metastasen. Die Ganzhirnbestrahlung bei multipler Metastasierung und leptomeningealer Erkrankung wirkt nur eingeschränkt.

Auch systemische Chemotherapeutika haben nur eine sehr begrenzte Wirkung. Daher ist die Prognose von Melanompatienten mit Hirnmetastasen mit einer medianen Überlebenszeit von 4 bis 5 Monaten sehr schlecht.

In den letzten Jahren wurde jedoch eine Reihe neuer Therapiemöglichkeiten entwickelt, wie die MAP-Kinase-Hemmer und die Checkpoint-Inhibitoren, die die Überlebenschancen der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom deutlich verbessert haben. Allerdings sind in den letzten 10 Jahren nur wenige Patienten mit Hirnmetastasen in die Studien aufgenommen worden.

Offene Studie an Patienten mit Hirnmetastasen

In der CheckMate-204-Studie, einer offenen multizentrischen Phase-2-Studie untersuchten nun Tawbi und seine Kollegen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei 94 Melanompatienten mit bislang unbehandelten Hirnmetastasen von 0,5 bis 3 cm Durchmesser. Die Patienten waren asymptomatisch.

Die Behandlung begann mit 4 Zyklen Nivolumab (1 mg/kg Körpergewicht) plus Ipilimumab (3 mg/kg KG) und wurde dann mit Nivolumab (3 mg/kg KG alle 2 Wochen) bis zur erneuten Progression oder bis zum Auftreten von nicht-akzeptablen Nebenwirkungen weitergeführt.

Primärer Endpunkt war der intrakraniale klinische Nutzen, definiert als Prozentsatz der Patienten, bei denen eine stabile Erkrankung über mindestens 6 Monate, ein partielles oder ein komplettes Ansprechen erreicht werden konnte.

Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren 94 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet worden mit einem medianen Follow-up von 14 Monaten. 35% der Patienten hatten in der Induktionsphase die vorgesehenen 4 Dosen erhalten. 59% der Patienten wurden mit einer Nivolumab-Erhaltung mit 15 Dosen im Median therapiert. Zum Analysenzeitpunkt erhielten noch 26% der Patienten die Studienmedikation, 22% waren gestorben.

Der intrakraniale klinische Nutzen lag bei 57%. 24 Patienten (26%) hatten komplett, 28 Patienten (30%) partiell angesprochen. Bei 2 Patienten (2%) hatte sich die Erkrankung länger als 6 Monate stabilisiert.

Ähnliche Ansprechraten wurden bei den extrakranialen Metastasen gesehen: mit einem objektiven Ansprechen von 50% und einem klinischen Nutzen von 56%. Mit 7% war das komplette Ansprechen bei den extrakranialen Metastasen niedriger als bei den Hirnmetastasen.

Die Kombinationstherapie wirkte bei den Patienten besser, deren Tumor-PD-L1-Expression mindestens 5% oder mehr betrug als bei niedrigerer PD-L1-Expression.

Die Wirkung trat relativ rasch nach median 2,3 Monaten ein und hielt lange an, denn nach 6 Monaten waren noch 64,2% und nach 9 Monaten 59,5% der Patienten ohne erneute Hirnmetastasen sowie 75,9% bzw. 70,4% ohne erneute extrakraniale Metastasen. Die Überlebensraten betrugen nach 6 Monaten 92,3%, nach 9 Monaten 82,8%. Die 1-Jahres-Überlebensrate könnte nach Schätzung der Autoren bei 81,5% liegen.

Wegen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 brachen 20% der Patienten die Studie ab. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem, was aus anderen Studien bekannt war.  

 

Kommentar

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