ARRIVE- und ASCEND-Studie vorgestellt: Das endgültige Aus für die Primärprävention mit ASS?

Sonja Boehm

Interessenkonflikte

27. August 2018

München – 2 große randomisierte langjährige Studien, vorgestellt gestern beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC), der derzeit in München stattfindet, lassen wohl den Schluss zu, dass das Kapitel Acetylsalicylsäure (ASS) zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen, nun bald geschlossen werden kann [1]. Dies zumindest für Patienten mit nicht übermäßig erhöhtem Risiko – zu denen im Übrigen auch Diabetiker gehören [2].

Bei den beiden Studien handelt es sich:

  • zum einen um die zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierte ASCEND-Studie der Universität Oxford, gesponsert von der British Heart Foundation, für die 15.470 Patienten mit Diabetes und ohne Anzeichen einer KHK zu ASS (100 mg/Tag) oder Placebo randomisiert und im Schnitt über 7,4 Jahre beobachtet worden waren [3];

  • und zum anderen um die vom Unternehmen Bayer gesponserte ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)-Studie, die im Lancet erschienen ist, und in der 12.546 Menschen mit einem moderaten Ereignisrisiko (im Vorfeld berechnet worden waren 17% in den folgenden 10 Jahren) – aber ebenfalls ohne Anzeichen einer bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankung – randomisiert im Schnitt 5 Jahre lang ASS (100 mg/Tag) oder Placebo erhalten hatten [4].

Kurz und knapp: Keine der beiden Studie konnte in ihrem primären Studienziel, schwere kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder einen ischämischen Schlaganfall zu reduzieren, einen Netto-Nutzen für die niedrig dosierte ASS-Einnahme bestätigen. Teil des primären Endpunkts waren bei ASCEND auch Revaskularisierungen, bei ARRIVE auch instabile Angina pectoris und TIAs.

Keine Subgruppe, die profitiert hat

Zwar wurde in ASCEND das Risiko für ein schweres vaskuläres Ereignis durch ASS signifikant um relativ 12% (von absolut 9,6% im Beobachtungszeitraum auf 8,5%) gesenkt. Doch: „Der absolute Benefit wurde im Großen und Ganzen durch ein erhöhtes Risiko, vor allem für gastrointestinale Blutungen, aufgehoben“, berichtete Prof. Dr. Jane Armitage, Universität Oxford, Großbritannien, die die Studie in München vorgestellt hat. „Wir konnten keine Subgruppe identifizieren, für die der Netto-Benefit positiv gewesen ist.“ Zu schweren Blutungen kam es bei 4,1% unter ASS im Vergleich zu 3,2% unter Placebo (Hazard Ration: 1,29; p = 0,003).

 
Der absolute Benefit wurde im Großen und Ganzen durch ein erhöhtes Risiko, vor allem für gastrointestinale Blutungen, aufgehoben. Prof. Dr. Jane Armitage
 

In der ARRIVE-Studie war in der Intention-To-Treat (ITT)-Analyse gar kein signifikanter Benefit der ASS-Prävention nachweisbar (Ereignisraten: 4,29 vs 4,48%; HR: 0,96; p = 0,6038). Und dies obwohl der primäre Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall im Laufe der Studie noch um instabile Angina pectoris und TIAs ergänzt worden war.

Auch hier war aber die Rate an gastrointestinalen Blutungen – die in der Regel jedoch „mild waren“, wie Studienpräsentator Prof. Dr. J. Michael Gaziano, Harvard Medical School, Boston, USA, betonte – mehr als verdoppelt: von 0,46 auf 0,97% (HR: 2,11; p = 0,0007). In der Mortalität unterschieden sich beide Gruppen nicht (160 vs 161 Todesfälle). Schwere Blutungen waren mit insgesamt 6 Fällen in der Studie (4 unter ASS; 2 unter Placebo) extrem selten.

Einen Grund, warum die Studie in der ITT-Analyse und im primären Endpunkt keinen Nutzen zeigen konnte, sieht Gaziano in der unerwartet niedrigen Ereignisrate von tatsächlich nur 9 anstelle der zuvor berechneten 17% auf 10 Jahre. Zudem nahmen nur etwa 60% der Teilnehmer tatsächlich die Studienmedikation regelmäßig nach Protokoll ein.

Erst ab einem 10-Jahres-Risiko über 20% wird ASS interessant

Prof. Dr. Ulf Landmesser

„Die Botschaft ist nicht neu“, kommentiert Prof. Dr. Ulf Landmesser von der Charité Berlin die Ergebnisse beider Studien gegenüber Medscape. Bei Menschen mit eher niedrigem und moderatem Risiko werde der Nutzen von ASS durch das erhöhte Blutungsrisiko aufgehoben, betont auch er: „Und dann ergibt sich kein signifikanter Netto-Benefit. Das wissen wir eigentlich schon seit der Physicians Health Study.“

Prof. Dr. Ulrich Laufs

„Wir sollten ASS in der Primärprävention bei diesen Patienten nicht einsetzen, erst ab einem 10-Jahres-Risiko über 20% ist eine ASS-Prävention eventuell sinnvoll“, lautet seine Empfehlung. Dies stehe auch im Einklang mit den europäischen Leitlinien. So heißt es z.B. in den ESC Leitlinien von 2016, mit einer schwachen III-B-Empfehlung: „Eine Plättchenhemmung ist bei Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung wegen des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen.“ Daran erinnerte auch Prof. Dr. Ulrich Laufs, Universitätsklinikum Leipzig, der die Studie vor dem Kongress-Auditorium in München diskutierte.

Klar sei jetzt zudem, nach ASCEND, aber auch aufgrund aktueller skandinavischer Daten, so Landmesser, dass selbst ein Diabetes die Patienten nicht per se zu einem Hochrisiko-Klientel mache. Auch in ASCEND sei die Ereignisrate „extrem niedrig“ gewesen, so der Berliner Experte. Die Zeiten als eine Diabeteserkrankung noch als KHK-Äquivalent galt – und dementsprechend geraten wurde, Diabetiker kardiovaskulär wie Patienten in der Sekundärprävention zu behandeln – seien inzwischen vorbei. Bei gut eingestelltem Blutdruck und vor allem unter einer Statin-Therapie habe ein Diabetiker heutzutage „kein relevant erhöhtes kardiovaskuläres Risiko mehr“, meint er.

Die Botschaft lautet: Lieber Statin statt ASS

„Statin first!“ lautet dementsprechend auch Landmessers Appell. Dies sei auch pathophysiologisch sinnvoll, argumentiert er. Denn mit dem Statin lasse sich in den Frühphasen der Erkrankung die Arteriosklerose stabilisieren, während ASS an den thrombotischen Komplikationen ansetze, die erst in fortgeschrittenen Stadien der kardiovaskulären Erkrankung eine Rolle spielten. Laufs sieht dies ähnlich. Er stellte in der Diskussion die Frage, welche Alternativen es zum ASS gibt und plädierte ebenfalls dafür, lieber auf die LDL-Senkung mit Statinen und PCSK9-Hemmern zu setzen.

 
Wir sollten ASS in der Primärprävention bei diesen Patienten nicht einsetzen, erst ab einem 10-Jahres-Risiko über 20% ist eine ASS-Prävention eventuell sinnvoll. Prof. Dr. Ulf Landmesser
 

Armitage teilte in ihrer Schlussfolgerung Landmessers Einschätzung. Bei einem gut behandelten Diabetiker, der ein Statin erhalte und einen gut eingestellten Blutdruck habe, sei kein zusätzlicher Nutzen von ASS zu erwarten, sagte sie. Der britische Kardiologe Prof. Dr. John G.F. Cleland, Imperial College London, Großbritannien, haut gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology in die gleiche Kerbe: „Wenn Sie die Lipide und den Bluthochdruck im Griff haben, was bleibt denn dann noch für ASS übrig?“, fragt er.

Vielleicht, wenn man die Studienteilnehmer in der Primärprävention nach ihrem Risiko stratifiziert? Haben wenigsten die ASCEND-Teilnehmern mit dem höchsten vaskulären Risiko von ASS profitiert?

Auch dann bleibt es schwierig, zeigen zusätzliche Auswertungen der Oxford-Wissenschaftler. Der Grund: Mit dem vaskulären Risiko nahm auch das Blutungsrisiko unter ASS zu – und selbst für die Gruppe mit dem höchsten vaskulären Risiko ergab sich damit kein Netto-Nutzen (siehe Tabelle).

ASS-Effekt abhängig vom vaskulärem Risiko – Effekte auf 5000 Personenjahre

SVE/Revask.

Blutungen

SVE/Revask.

Blutungen

SVE/Revask.

Blutungen

-6 ± 4

+3 ± 3

-13 ± 6

+9 ± 3

-11 ± 14

+10 ± 8

5-Jahres-Risiko SVE <5%

5-Jahres-Risiko SVE 5-10%

5-Jahres-Risiko SVE >10%

Adaptiert nach Armitage / ASCEND-Studie
SVE = schwere vaskuläre Ereignisse

Selbst das Krebsrisiko blieb unbeeinflusst

Bliebe vielleicht noch die Indikation, ASS trotzdem zu nehmen, weil es eventuell krebspräventiv wirkt. Krebserkrankungen waren ein sekundärer Endpunkt von ASCEND. Aber auch hier waren die Ergebnisse der Studie enttäuschend: Die ASS-Einnahme hatte keinen Einfluss auf die Krebshäufigkeit – auch nicht auf die gastrointestinaler Tumoren.

Allerdings sei die Häufigkeit kolorektaler Tumoren zu gering gewesen, um definitive Aussagen machen zu können, räumte Armitage ein. „Vielleicht müssen wir hier noch länger abwarten.“ Jedoch sahen die Forscher auch keinen Trend im Verlauf des Follow-Up. Und auch in ARRIVE fand sich laut Gaziano kein Hinweis auf eine Krebsprävention durch ASS.

 
Wenn Sie die Lipide und den Bluthochdruck im Griff haben, was bleibt denn dann noch für ASS übrig? Prof. Dr. John G.F. Cleland
 

Aktuell gibt es nun noch die Diskussion um die Dosis. So hatten kürzlich retrospektive Beobachtungsdaten Hinweise darauf ergeben, dass ASS in der Primärprävention eventuell gewichtsadaptiert gegeben werden muss. Nach diesen Daten ( Medscape berichtete) sind niedrige Dosierungen von 100 mg bei Menschen mit einem Körpergewicht über 70 kg möglicherweise nicht effektiv. In den beiden in München vorgestellten Studien hatte aber die Mehrzahl der Teilnehmer ein Gewicht, das über dieser Schwelle lag.

Laufs hatte bereits damals die Daten für Medscape kommentiert und dabei ebenfalls darauf hingewiesen, „dass der Vorteil, den Patienten aus einer Primärprävention mit ASS ziehen, nicht wesentlich größer ist als das durch ASS gesteigerte Blutungsrisiko“. In München verwies er jetzt nochmals auf den retrospektiven Charakter der gleichfalls an der Universität Oxford erstellten Analyse zur Assoziation mit dem Körpergewicht. Ob eine Gewichtadaption der Dosis sinnvoll sei, müsse prospektiv geprüft werden. Beide Studienteams wollen nun aber zumindest im Nachhinein ihre Daten prüfen, ob die ASS-Effekte im Hinblick auf das Körpergewicht der Teilnehmer differierten.

Anders als die ASCEND-Autoren sehen die Autoren der ARRIVE-Studie übrigens trotz des fehlenden Nutzens in ihrer Studie derzeit noch nicht das endgültige Aus für die Primärprävention mit ASS. Arzt und Patient sollten die verschiedenen Aspekte der Prävention mit ASS, deren möglichen Nutzen und die Risiken umfassend individuell diskutieren, lautete Gazianos Fazit. Er hofft auf weitere Daten zur Primärprävention.

 

Kommentar

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