Prämenopausaler Brustkrebs: Exemestan oder Tamoxifen unter ovarieller Suppression besser – Sterberisiko weiter gesenkt

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

23. Juli 2018

Bei prämenopausalen Frauen mit hormonempfindlichem frühem Brustkrebs verbessert eine Suppression der Ovarialfunktion die adjuvante Therapie mit dem Aromatasehemmer Exemestan sowie mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen. Rezidiv- und Sterberisiko sinken jeweils stärker als bei alleiniger Gabe von Tamoxifen, so das Ergebnis einer Langzeitanalyse der beiden Phase-3-Studien TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) und SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial).

Die Daten wurden Prof. Dr. Prue Francis, Peter MacCallum Cancer Centre, Victoria (Australien), und Kollegen im New England Journal of Medicine veröffentlicht [1].  

„Wie in vielen anderen Studien mit endokriner Therapie konnten in den frühen Analysen noch nicht alle Effekte gesehen werden, doch nach einem Follow-up von acht bis neun Jahren sind die Ergebnisse klar“, so Prof. Dr. Marc E. Lippman, University of Miami Miller School of Medicine, Miami (USA), im begleitenden Editorial [2].

 
Bei prämenopausalen Frauen verlängert die Kombination aus Tamoxifen plus ovarielle Suppression das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu Tamoxifen alleine. Prof. Dr. Marc E. Lippman
 

„Bei prämenopausalen Frauen verlängerte die Unterdrückung der Ovarfunktion zusätzlich zu Tamoxifen das krankheitsfreie Überleben besser als Tamoxifen allein. Die Exemestan-Gabe zusätzlich zur ovariellen Suppression war besser als Tamoxifen plus ovarielle Suppression, allerdings auf Kosten vermehrter Nebenwirkungen.“

Die Effekte konnten bei allen Subgruppen nachgewiesen werden. Lippman erklärte, dass  Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen zwar in Brustzellen die Estrogenproduktion hemme, sie aber in anderen Geweben wie Uterus und Knochen verstärke. Schon eine geringe Estrogenmenge im Organismus könne die inhibitorische Wirkung von Tamoxifen und seinen Metaboliten aufheben. Eine ovarielle Suppression verstärkt die Effekte von Tamoxifen, weil hierdurch die Estrogenproduktion im Ovar stärker gehemmt wird.

Aromatasehemmer wirken bei postmenopausalen Frauen mit metastasierten Tumoren und in der Adjuvans besser als Tamoxifen. Die ovarielle Suppression versetzt prämenopausale Frauen in einen postmenopausalen Status, so dass „es nicht überraschend ist, dass Exemestan mit ovarieller Suppression Tamoxifen allein oder Tamoxifen plus ovarieller Suppression überlegen war. Denn Exemestan kann auch die periphere Estrogenproduktion durch Hemmung der peripheren Aromatisierung verhindern.“

Lippman wies darauf hin, dass in SOFT und TEXT etwa ein Viertel der Patientinnen die Studien vor allem wegen Nebenwirkungen abgebrochen hat. Diese Nebenwirkungen waren bei ovarieller Suppression eindeutig vermehrt, was viele Kliniker dazu veranlasst, diese Therapie nur für Frauen mit hohem Risiko zu verwenden. Der Nutzen der Kombination ist jedoch in allen Risikogruppen nachweisbar. „Es ist unglücklich, dass in diesen Studien der Einsatz von Knochen-stärkenden Agenzien wie Bisphosphonaten oder RANKL-Inhibitoren nicht erlaubt war. Sie wären indiziert gewesen, weil nun klar ist, dass diese Substanzen mit Aromataseinhibitoren assoziierte skeletale Ereignisse und Rezidive nach Frakturen reduzieren sowie das Überleben verlängern.“

 
Exemestan zusätzlich zur Unterdrückung der Ovarfunktion war besser als Tamoxifen plus ovarielle Suppression, aber auf Kosten vermehrter Nebenwirkungen. Prof. Dr. Marc E. Lippman
 

Lippman empfiehlt bei prämenopausalen Frauen zunächst eine ovarielle Suppression zu initiieren und diese mit einem Aromatasehemmer zu kombinieren: „Wir glauben, dass der zusätzliche Nutzen Ärzte dazu animieren wird, die aktivere Therapie einzusetzen und eventuell auftretende Nebenwirkungen entsprechend zu managen.“ Seiner Meinung legen die vorliegenden Daten nahe, entweder zusätzlich ein Bisphosphonat oder einen RANKL-Inhibitor über 3 Jahre einzusetzen. So lassen sich die Probleme durch den Verlust der Knochendichte vermeiden und das Überleben der Frauen verlängern.

Ovarielle Suppression: Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben verlängert

Im Jahr 2003 wurden die beiden Phase-3-Studien TEXT und SOFT von der International Breast Cancer Study Group (IBCSG), der Breast International Group (BIG) und der North American Breast Cancer Group (NABCG) initiiert, teilweise mit Unterstützung des amerikanischen National Cancer Institutes sowie der Unternehmen Pfizer und Ipsen. In den Studien sollte untersucht werden, ob bei prämenopausalen Frauen mit unterdrückter Ovarialfunktion Exemestan das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu Tamoxifen bessert und welchen Effekt die Hemmung der Ovarialfunktion bei den mit Tamoxifen-behandelten Frauen hat.

In der SOFT-Studie wurden 3.066 Frauen eingeschlossen. Die Ovarialfunktion wurde in 2 Gruppen mit Ovarektomie, dem GnRH-Analogon Triptorelin oder Radiomenolyse unterdrückt (OFS). Diese beiden Gruppen erhielten randomisiert Tamoxifen 20 mg/Tag (n=1.024) oder Exemestan 25 mg/Tag (n=1.021) über 5 Jahre. Eine weitere Gruppe ohne OFS wurde mit Tamoxifen allein über 5 Jahre behandelt (n=1.021).

In der TEXT-Studie wurde bei allen 2.672 Frauen die Ovarialfunktion mit Triptorelin supprimiert. Sie erhielten ebenfalls randomisiert Exemestan (n=1.338) oder Tamoxifen (n=1.334) über 5 Jahre.

Primärer Endpunkt der Studien war das krankheitsfreie Überleben (DFS), die Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren waren im Jahr 2014 in der Plenarsitzung auf dem ASCO-Jahreskongress vorgestellt und im New England Journal of Medicine publiziert worden ( Medscape berichtete).

In der nun vorgelegten Auswertung über eine Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren lag das DFS bei den Frauen und Tamoxifen plus ovarieller Suppression bei 83,2%, ohne ovarielle Suppression bei 78,9% (Hazard-Ratio: 0,76; p = 0,0009). Damit betrug die absolute Differenz der DFS-Rate 4,3 Prozentpunkte. Bei Behandlung mit Exemestan plus ovarieller Suppression betrug das DFS 85,9% (HR im Vergleich zu Tamoxifen allein 0,65) und die absolute Differenz der DFS-Rate 7 Prozentpunkte.

Die Gesamtüberlebensrate (OS) nach 8 Jahren lag unter Tamoxifen allein bei 91,5%, unter Tamoxifen plus ovarieller Suppression bei 93,3% und unter Exemestan plus ovarieller Suppression bei 92,1%.

Mehr unerwünschte Wirkungen am Knochen und im Glukosestoffwechsel

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher traten unter Tamoxifen allein in 24,6%, unter Tamoxifen plus ovarieller Suppression in 31,0% und unter Exemestan plus ovarieller Suppression in 32,3% der Fälle auf. Eine Osteoporose wurde bei 3,9%, 7,2% bzw. 14,8% beobachtet. Unter Exemestan plus ovarieller Suppression kam es häufiger zu vaginaler Trockenheit und Dyspareunie. Hypertonie und Störungen im Zuckerstoffwechsel waren bei ovarieller Suppression ebenfalls häufiger.

 

Kommentar

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